王熙苑 霍麗娟

幽門螺桿菌(Hp)感染是目前全球面臨的重要公共衛(wèi)生問題，許多消化系統(tǒng)疾病與其相關(guān)，如急慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等[1]。如不及時根除Hp，這些疾病的發(fā)生率將會大幅升高[2]。近年來，國內(nèi)外學者致力于優(yōu)化根除Hp的治療方案。在中國，從最初的“三聯(lián)療法”到目前的“含鉍劑四聯(lián)療法”，Hp的根除率得到明顯提升。然而，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，Hp的總體根除率仍不理想[3]。此外，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)抑酸的局限性、鉍劑不良反應(yīng)較大也是Hp根除率下降的原因[4]。因此，尋求耐藥率低、根除率高的Hp根除策略逐漸成為國內(nèi)外研究的熱點。近年來有研究發(fā)現(xiàn)鉀離子競爭性酸阻滯劑、抗菌肽等在治療Hp感染方面顯示出一定的優(yōu)勢。本文就Hp感染治療新進展作一綜述。

1 Hp感染的治療現(xiàn)狀

隨著對Hp感染了解的逐漸深入，國內(nèi)外學者不斷地優(yōu)化根除方案。中華醫(yī)學會消化病學分會曾多次發(fā)表Hp感染處理共識意見。2000年《幽門螺桿菌若干問題的共識意見》首次提出PPI/H2受體阻滯劑(H2RA)/鉍劑+兩種抗生素的三聯(lián)療法，并且對于首次使用根除失敗的患者可以改用PPI+鉍劑+兩種抗生素的四聯(lián)療法[5]。2003年《幽門螺桿菌共識意見(2003·安徽桐城)》明確提出一線治療方案為PPI/H2RA+兩種抗生素[6]。隨著學者們對H2RA的認識，其作用逐漸被PPI取代。2007年《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告(2007·廬山)》推薦PPI+兩種抗生素的三聯(lián)療法為標準治療方案[7]。然而，由于耐藥菌株的出現(xiàn)，經(jīng)典三聯(lián)方案的根除率不斷下降，含鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)方案重新被重視。2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦了包含經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案的5種治療方案[8]。2017年《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》增加了兩種含鉍劑四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑和PPI+鉍劑+阿莫西林+四環(huán)素)[9]。上述7種方案組成了中國Hp感染的主要治療方案，Hp根除率有所提高。

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，Hp對抗生素的耐藥率逐漸升高，尋找更有效的根除方案是臨床需要解決的一大難題。

2 Hp感染的治療新進展

2.1 鉀離子競爭性酸阻滯劑

傳統(tǒng)的PPI作為一線用藥應(yīng)用于各類酸相關(guān)疾病及Hp感染的治療中[10]。但隨著研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)部分PPI存在局限性[11-12]：如起效較慢、夜間抑酸效果不好、受細胞色素P4502C19(CYP2C19)多態(tài)性影響等。為克服這些問題，以瑞伐拉贊、沃諾拉贊為代表的鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)被研發(fā)出來。與瑞伐拉贊相比，沃諾拉贊的水溶性更強，口服利用率更高[13]，目前已在日本被批準上市，廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)疾病以及Hp根除治療[14]。

沃諾拉贊可在酸性環(huán)境中穩(wěn)定存在，比傳統(tǒng)PPI起效快，且抑酸時間較長，受CyP2C19多態(tài)性的影響較小[15]。有研究發(fā)現(xiàn)沃諾拉贊在抗Hp治療中比傳統(tǒng)PPI更有效。Shichijo等[16]分別對20 mg沃諾拉贊和標準劑量PPI聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素的三聯(lián)療法進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)7 d后沃諾拉贊組的Hp根除率高于PPI組(87.2%比72.4%，P<0.01)。另有研究提出，沃諾拉贊在克服抗生素耐藥性方面比傳統(tǒng)PPI更有優(yōu)勢。Matsumoto等[17]分別用20 mg沃諾拉贊和標準劑量PPI聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素治療Hp感染患者，7 d后用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)檢測克拉霉素的耐藥性，結(jié)果顯示PPI治療克拉霉素敏感菌株的治愈率低于沃諾拉贊(89.6%比100%，P<0.01)，PPI治療克拉霉素耐藥菌株的治愈率也低于沃諾拉贊(40.2%比76.1%，P<0.01)。

沃諾拉贊作為新型的鉀離子酸阻滯劑，在多個方面優(yōu)于傳統(tǒng)PPI，然而其強大的酸抑制作用是否會發(fā)生不良反應(yīng)，還需更多的臨床試驗證明。雖有研究表明沃諾拉贊在克拉霉素耐藥患者中的根除率更高，但不能從根本上解決抗生素耐藥問題。

2.2 抗菌肽

盡管目前Hp對某些抗生素(如阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮)的耐藥率低，但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，將來仍會面臨耐藥的問題。有研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽可能會在Hp根除治療方面成為抗生素的替代品?？咕氖嵌喾N生物體及其細胞在抵抗病原體侵害過程中產(chǎn)生的具有廣譜抗菌活性的小分子肽[18]。其對多種耐藥菌有效，而且不易產(chǎn)生耐藥性[19]。近年來針對抗菌肽的上述優(yōu)點，學者們對其治療Hp的作用和相關(guān)機制進行了大量研究。

研究發(fā)現(xiàn)Pexiganan、Epinecidin-1、HNP-1、Bicarinalin等抗菌肽都對Hp有抑制作用[20]。抗菌肽與細菌的細胞膜相互作用，具有攻擊細胞膜及與脂多糖(LPS)結(jié)合的特性；抗菌肽還可以誘導(dǎo)Hp形成膜膠束，引起細胞成分去極化和外滲；其與Hp結(jié)合后可降低其表面負電荷，使Hp形成鞍狀細胞膜，隨后孔隙形成、起泡、出芽、膜裂解、死亡[21-22]。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)Pexiganan有快速除菌的能力，可在20 min內(nèi)清除超過106 CFU/mL的Hp。Narayana等[21]發(fā)現(xiàn)Epinecidin-1對Hp的抗生素敏感株和耐藥株均表現(xiàn)出較低的最低抑菌濃度(MIC)。Zhang等[23]的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，HNP-1可以完全根除對抗生素耐藥的Hp。Guzman等[24]的研究報道Bicarinalin可以抑制Hp，并發(fā)現(xiàn)其對于44種臨床菌株的MIC50是2.2 μg/mL。

作為一種新型抗菌物質(zhì)，抗菌肽具有抗菌力強、耐藥性低等優(yōu)勢。然而，目前學者們對抗菌肽的研究大多基于體外和動物實驗研究，能否應(yīng)用于臨床試驗仍需進一步研究。由于抗菌肽的分子小，提取、純化及成本成為應(yīng)用的一大難題[25]。如能解決這些問題，在抗生素耐藥的時代，抗菌肽將有廣闊的應(yīng)用前景。

2.3 其他

近年來國內(nèi)的多項研究顯示，中藥復(fù)方如健脾清化湯、加味半夏瀉心湯、安胃湯等可以抑制Hp生長，并且具有耐藥率低的特點[26-28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，牛乳鐵蛋白以及從Hp尿素酶皮瓣區(qū)分離出的全人源性小抗體片段對Hp具有較好的抑制作用[29-30]。由于這些研究的規(guī)模較小，其結(jié)果還需大量研究來證實。

3 總結(jié)與展望

在Hp對抗生素耐藥的背景下，國內(nèi)外學者不斷地優(yōu)化Hp感染的治療方案，雖然含鉍劑的四聯(lián)療法的普及使Hp根除率得到一定的提高，但Hp對抗生素的整體耐藥率仍在上升。此外，PPI的局限性、鉍劑的安全性等是目前治療Hp感染中存在的問題。鉀離子競爭性酸阻滯劑、抗菌肽等已被證實可以抑制Hp，彌補了目前治療方案的不足，但這些治療方案仍處于起步階段，需要更多的多中心研究來證實其有效性及安全性。