胡捷 周儉

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱“肝癌”)是一種高度惡性腫瘤，雖然其發(fā)病率居國(guó)際第6位，但死亡率卻高居第4位[1]。我國(guó)肝癌患者占全球的55%，60歲以下男性中，肝癌是最常見和死亡率最高的腫瘤疾病[2]。肝腫瘤切除術(shù)仍是目前肝癌根治性治療的最主要手段，但超過(guò)80%的肝癌患者因處于中晚期而失去獲得根治性治療的機(jī)會(huì)[3]，因?yàn)楦伟?duì)傳統(tǒng)的放療及化療均不敏感，晚期病例5年生存率極低。2007年，索拉非尼(多吉美)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌，這是歷史上第一個(gè)被證實(shí)具有確切療效并可用于晚期肝癌一線治療的靶向藥物[4]。索拉非尼既可通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但即便是這樣具有劃時(shí)代意義的靶向藥，晚期肝癌患者總體生存的延長(zhǎng)時(shí)間仍不到3個(gè)月。

此后十幾年，先后出現(xiàn)了一些新的抗肝癌靶向藥物(被批準(zhǔn)用于二線治療的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗以及用于一線的侖伐替尼)，但療效均未超過(guò)索拉非尼。最近很熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1單抗在多種實(shí)體瘤領(lǐng)域取得不錯(cuò)的結(jié)果，但在肝癌的治療上也鎩羽而歸。數(shù)據(jù)顯示，幾種抗PD-(L)1單抗在肝癌中的緩解率(ORR)都僅有15%～20%；Ⅲ期臨床研究中，CHECKMATE-459研究一線單藥治療和KEYNOTE-240研究二線單藥治療均告失敗。

這種局面一直持續(xù)到2019年的ESMO大會(huì)，研究者公布了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A方案)一線治療肝癌患者的初步臨床數(shù)據(jù)，顯示雙藥聯(lián)合的總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均顯著超過(guò)索拉非尼，2020年正式發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的IMbrave150試驗(yàn)數(shù)據(jù)(NCT03434379)進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)果[5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗是一種人源化抗PD-L1抗體，可作用于PD-1和B7.1發(fā)揮抗腫瘤免疫活性。貝伐珠單抗是一種抗血管生成抗體，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中，增強(qiáng)抗癌免疫，雙藥聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用[6]。此前這兩種單抗聯(lián)合用于一線治療腎癌和一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的兩項(xiàng)臨床Ⅲ研究已取得成功。

IMbrave150的成功打破了索拉非尼、侖伐替尼TKI抑制劑對(duì)肝癌一線治療的統(tǒng)治地位。該研究結(jié)果顯示,阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組(336例)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6.8個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組(165例)的4.3個(gè)月(HR=0.59，P<0.001)[5]。值得關(guān)注的是，在197例中國(guó)人群數(shù)據(jù)中，入組患者基線合并HBV感染、伴肝外轉(zhuǎn)移和大血管侵犯的比例較全球人群更高，患者特征更符合中國(guó)臨床實(shí)踐，療效結(jié)果提示，相較于索拉非尼組，聯(lián)合治療可以顯著延長(zhǎng)患者PFS (5.7比3.2個(gè)月)和OS(NE 比11.4個(gè)月)，降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)56% (95%CI: 0.25, 0.76)。該研究不僅建立了療效優(yōu)于索拉非尼的方案，也開創(chuàng)了肝癌雙藥聯(lián)合治療的成功先例。各種組合的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1抗體或PD-L1抗體)聯(lián)合抗血管生成藥物(侖伐替尼或卡博替尼等)治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)相繼開展(NCT03713593/NCT03755791)，為肝癌的藥物治療打開了一扇全新的大門。根治性切除術(shù)后的高危復(fù)發(fā)肝癌患者采用T+A預(yù)防性治療的的三期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中(NCT04102098)。

雖然T+A組合可以獲得客觀應(yīng)答率27.3%，但是單藥阿替利珠單抗或貝伐珠單抗也能獲得分別為17%和13%～14%的客觀應(yīng)答率。 問題是聯(lián)合用藥是有協(xié)同作用(1+1>2)還是僅僅表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的疊加作用，我們不能簡(jiǎn)單地關(guān)注某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的應(yīng)答率，還應(yīng)該關(guān)注由免疫激活導(dǎo)致的抗腫瘤應(yīng)答的深度及持續(xù)時(shí)間[7]。雖然IMbrave150研究并沒有給出此類數(shù)據(jù)，但相信后續(xù)研究會(huì)繼續(xù)完善數(shù)據(jù)，從而得到更全面的結(jié)論，如果僅僅是疊加效應(yīng)，我們序貫給藥是不是也能得到相同的結(jié)果呢？

雙藥聯(lián)合的療效固然值得期待，但不良反應(yīng)是一個(gè)無(wú)法回避的話題。在貝伐珠單抗治療肝癌的II期臨床試驗(yàn)中，III級(jí)和III級(jí)以上的出血并發(fā)癥發(fā)生率為7%～19%[7]。這些研究中包含了部分Child-Pugh B的病例，而Child-Pugh B的病例更容易出現(xiàn)門脈高壓、食管胃底靜脈曲張。而IMbrave150臨床試驗(yàn)中，排除了Child-Pugh B的病例，并且所有入組病例均行內(nèi)鏡檢查以排除食管胃底靜脈曲張。即便經(jīng)過(guò)如此嚴(yán)格的挑選，在T+A治療組仍有25.2%的患者因使用貝伐珠單抗導(dǎo)致出血，而索拉非尼組出血患者為17.3%。發(fā)生致命性的大出血或消化道穿孔的患者85.7%(6/7)發(fā)生在T+A治療組。因此在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，特別是擴(kuò)大應(yīng)用范圍時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

另一個(gè)尚待解決的問題是，目前尚無(wú)足夠強(qiáng)的證據(jù)證明某個(gè)生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)哪一類肝癌患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后產(chǎn)生應(yīng)答。通過(guò)分子標(biāo)志物來(lái)篩選適合用藥的肝癌亞群，可以顯著減少醫(yī)療支出，同時(shí)減少無(wú)效用藥及降低不必要的藥物不良反應(yīng)，達(dá)到精準(zhǔn)治療。雖然PD-L1的表達(dá)水平在某些實(shí)體腫瘤中可以作為治療應(yīng)答分子標(biāo)記，如T+A方案治療腎癌[8]，但是在肝癌中尚存在爭(zhēng)議。IMbrave150研究中，并沒有特別關(guān)注PD-L1的表達(dá)狀態(tài)，僅36%的患者檢測(cè)了PD-L1的表達(dá)，有限的數(shù)據(jù)顯示，T+A治療組PD-L1的陽(yáng)性率高達(dá)64%，這是否也是該臨床試驗(yàn)?zāi)苣玫疥?yáng)性結(jié)果的重要原因之一呢？后續(xù)可以通過(guò)完善檢測(cè)并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步評(píng)估PD-L1表達(dá)水平是否可作為篩選用藥患者的指標(biāo)。肝癌靶向藥中唯一有分子標(biāo)記物作為入選指示的藥物是雷莫蘆單抗。在雷莫蘆單抗的全球、隨機(jī)、雙盲REACH試驗(yàn)中治療組平均總生存期為 9.2 個(gè)月，安慰劑治療組為 7.6 個(gè)月，OS 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)宣告失敗。通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，在AFP≥400 ng/mL的患者中,治療組的平均總生存期為 7.8 個(gè)月，而安慰劑組僅為 4.2 個(gè)月，差異顯著。重新招募病例進(jìn)行的REACH-2試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論[9]。REACH-2研究是在生物標(biāo)志物選擇的肝癌患者中第一個(gè)獲得陽(yáng)性結(jié)果的III期臨床試驗(yàn)。

總之，IMbrave150研究結(jié)果令人鼓舞，晚期肝癌的總體生存率可能因此被改寫。但是我們也應(yīng)看到，目前單藥治療肝癌的療效仍沒有超過(guò)十幾年前即上市的索拉非尼。多藥聯(lián)合固然可以提高療效，但毒副作用也會(huì)顯著提高。因此臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)需明確聯(lián)合的藥物是協(xié)同效應(yīng)還是疊加效應(yīng)，如果是疊加效應(yīng)是否可以改為序貫用藥，以減輕藥物的不良反應(yīng)。晚期肝癌的治療之路雖漫長(zhǎng)但充滿希望。