鄒采侖 賈繼東

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(SARS-CoV-2) 感染所導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎(2019冠狀病毒病，COVID-19)已經(jīng)在全球流行[1]。截至2020年8月8日，SARS-CoV-2已經(jīng)感染了全世界1 900多萬(wàn)人，造成70多萬(wàn)人死亡[2]。COVID-19患者多為成年人，可能存在慢性肝病(主要包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病)。雖然15%～54%的COVID-19患者轉(zhuǎn)氨酶升高會(huì)自行恢復(fù)，但在病情嚴(yán)重的患者以及存在基礎(chǔ)肝病的患者中，肝臟損傷可能更嚴(yán)重[3-5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)及歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)等均發(fā)布了有關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)[6-10]，以期幫助臨床醫(yī)生在COVID-19流行期間管理慢性肝病和肝移植患者。因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，這些建議大多數(shù)基于專家共識(shí)。在中國(guó)，因疫情控制良好，慢性肝病的治療基本上恢復(fù)正常。但因國(guó)際疫情形勢(shì)不容樂(lè)觀，仍需警惕隨時(shí)會(huì)發(fā)生的第二輪疫情。本文對(duì)比了多個(gè)國(guó)際指南的建議，旨在介紹新冠肺炎期間慢性肝病的管理原則。

一、COVID-19流行期間慢性肝病患者門診治療的建議

國(guó)際上主要指南概述了適用于所有門診管理的慢性肝病患者的治療原則[7-11]?？傮w來(lái)說(shuō)，都強(qiáng)調(diào)肝病患者減少去醫(yī)院門診的次數(shù)，并建議盡可能以電話或遠(yuǎn)程醫(yī)療作為替代方案。APASL和AASLD建議只有嚴(yán)重肝病的患者，如有黃疸、ALT>500 U/L或新發(fā)失代償事件，才去門診看病，并在面對(duì)面的問(wèn)診中使用個(gè)人防護(hù)用品[7,9]。AASLD還特別指出，有新冠肺炎癥狀或有新冠肺炎接觸史的患者，不應(yīng)在普通肝病門診進(jìn)行就診，而應(yīng)在發(fā)熱門診進(jìn)行評(píng)估[9]。APASL建議在新冠肺炎大流行期間推遲肝癌的常規(guī)監(jiān)測(cè)[7]。

二、COVID-19流行期間慢性肝病患者住院治療的建議

AASLD和EASL都建議采取預(yù)防措施，將患新冠肺炎的住院患者與其他非感染患者進(jìn)行區(qū)分管理，并最大限度地使用遠(yuǎn)程醫(yī)療，以減少患者與醫(yī)護(hù)人員的接觸[9-10]。EASL建議新冠肺炎合并晚期肝病的患者，應(yīng)盡早住院治療，特別是存在其他危險(xiǎn)因素的情況下。新冠肺炎患者出現(xiàn)肝酶升高時(shí)，應(yīng)評(píng)估是否存在病毒性肝炎及其并發(fā)癥，包括肌炎、缺血和炎癥風(fēng)暴[10]。此外，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，尤其是接受瑞德西韋或托珠單抗等新型抗病毒藥物治療的患者。只有臨床懷疑深靜脈血栓形成或膽道梗阻的患者，才應(yīng)進(jìn)行診斷性影像學(xué)檢查。APASL、EASL和AASLD均建議大多數(shù)患者應(yīng)推遲肝活檢，但需要診斷急性排斥反應(yīng)或急性自身免疫性肝炎的情況屬于例外[7-10]。隨著新冠肺炎病例的減少，預(yù)計(jì)因肝硬化失代償及其他肝臟相關(guān)并發(fā)癥而需要住院治療的患者將大幅度增加。醫(yī)院可采取一些應(yīng)對(duì)和預(yù)防措施，包括最大限度地提高病床數(shù)量、優(yōu)化個(gè)人防護(hù)裝備以及動(dòng)員醫(yī)護(hù)人員等。

三、對(duì)COVID-19流行期間常見肝病治療的建議

對(duì)于乙型肝炎或丙型肝炎患者，APASL、AASLD和EASL都建議繼續(xù)抗病毒治療[7-10]。對(duì)于需要開始治療的丙型肝炎患者，EASL建議采用無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估來(lái)替代肝活檢[10]。APASL和AASLD則建議推遲啟動(dòng)直接抗病毒藥物(DAA)治療，以減少患者去醫(yī)院的次數(shù)[9]。

在COVID-19流行期間，酒精性肝病患者可能會(huì)因?yàn)闊o(wú)法獲得諸如戒酒互助會(huì)等幫助而容易復(fù)發(fā)。AASLD建議為這些患者提供在線援助。非酒精性脂肪性肝病的患者通常患有糖尿病、高血壓或肥胖癥等合并癥[10]，增加了患COVID-19后進(jìn)展為重型及危重型的風(fēng)險(xiǎn)[12]，故對(duì)此人群應(yīng)更為關(guān)注。正在服用免疫抑制劑的自身免疫性肝炎患者，一般應(yīng)繼續(xù)治療，但重型及危重型的新冠肺炎、淋巴細(xì)胞減少及多重感染的患者，可能需要減少免疫抑制劑的劑量[7]。

總體而言，癌癥患者感染新冠肺炎預(yù)后更差[13-14]。這可能也適用于肝細(xì)胞癌(HCC)患者，因?yàn)樗麄兺ǔ８觊L(zhǎng)、更虛弱，需要多次去醫(yī)院就診。所有指南都建議，應(yīng)確保對(duì)HCC患者的持續(xù)治療[6-10]。建議多學(xué)科腫瘤中心繼續(xù)通過(guò)遠(yuǎn)程指導(dǎo)，并提供治療建議。國(guó)際肝癌學(xué)會(huì)對(duì)不同階段的HCC提出了具體的管理建議[15]。APASL建議，對(duì)于新診斷的肝癌患者，可以考慮將擇期移植、切除手術(shù)或放療推遲[7]。對(duì)于暫時(shí)沒(méi)有條件進(jìn)行根治性切除或消融的早期HCC患者，建議采用經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療，為將來(lái)的最終治療做準(zhǔn)備[7]。對(duì)于已經(jīng)開始酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的晚期肝癌患者，應(yīng)該繼續(xù)治療[7-10]。EASL建議，暫停免疫治療以避免在醫(yī)院輸液時(shí)接觸新冠肺炎患者[10]。

四、COVID-19流行期間肝病患者的內(nèi)鏡檢查

所有胃腸道和內(nèi)鏡學(xué)會(huì)都建議推遲非緊急內(nèi)鏡檢查[16-19]。只在危及生命的情況下, 如急性消化道出血，才進(jìn)行緊急內(nèi)鏡治療。對(duì)于食管胃靜脈曲張的篩查，EASL建議采用無(wú)創(chuàng)手段如Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[10]。而AASLD則建議，對(duì)臨床上有明顯門脈高壓或者肝硬化失代償?shù)幕颊?，不?jīng)內(nèi)鏡檢查即可給予β受體阻滯劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[9]。EASL建議，對(duì)肝移植后或原發(fā)性硬化性膽管炎患者，在進(jìn)行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)擴(kuò)張術(shù)或支架置換術(shù)前，應(yīng)慎重考慮風(fēng)險(xiǎn)及獲益[10]。

五、COVID-19流行期間肝移植患者的管理

在COVID-19流行期間，決定是否行移植手術(shù)時(shí)，必須考慮到相關(guān)資源的節(jié)約，包括移植器官、重癥監(jiān)護(hù)病房床位、移植人員和血液制品。器官移植學(xué)會(huì)(TTS)建議，在COVID-19流行且資源匱乏時(shí)，應(yīng)停止采用公民逝世后器官捐獻(xiàn)進(jìn)行肝移植[20]。而其他大多數(shù)學(xué)會(huì)主張，將移植手術(shù)限制在急性肝衰竭、高M(jìn)ELD評(píng)分(20分或以上)或超出但接近米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者中[8-9,20]。盡管AASLD建議停止幾乎所有活體肝移植，但EASL、印度和中國(guó)的相關(guān)學(xué)會(huì)則建議，根據(jù)個(gè)體情況決定是否進(jìn)行活體肝移植[6,10-11,21-22]。

鑒于來(lái)自器官供者的傳播風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，大多數(shù)學(xué)會(huì)均建議避免使用SARS-CoV-2陽(yáng)性的供者器官[7-10]。APASL建議，COVID-19感染期間的肝移植風(fēng)險(xiǎn)必須與延遲肝移植的風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)護(hù)人員面臨感染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡[7]。雖然沒(méi)有報(bào)道由器官供者傳染的COVID-19的病例，但發(fā)現(xiàn)約有15%的肝移植病例SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性[23]。因此，大多數(shù)指南建議，對(duì)所有供者進(jìn)行SARS-CoV-2篩查。加拿大和日本器官移植學(xué)會(huì)給出了具體的建議，對(duì)供者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層或隔離，以盡量減少供者相關(guān)的SARS-CoV-2傳播[24-25]。AASLD 則建議，對(duì)等待移植的SARS-CoV-2陽(yáng)性患者，不進(jìn)行手術(shù)[9]。因此，等待名單上排名靠前的患者應(yīng)進(jìn)行SARS-CoV-2篩查，并且在移植手術(shù)之前完成，臨床醫(yī)生需警惕篩查結(jié)果假陰性的可能。

移植術(shù)后患COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)是否增加尚不清楚。目前，大部分學(xué)會(huì)建議，對(duì)移植后的患者，不宜給予常規(guī)劑量的免疫抑制治療[9-10, 21-22]。如果患者的SARS-CoV-2檢測(cè)呈陽(yáng)性，應(yīng)將類固醇激素的劑量減少到最低限度。對(duì)于移植后6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，并出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少和/或肺炎惡化的患者，建議減少或停止硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯，并考慮降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量。而APASL建議，肝移植患者在無(wú)新冠肺炎感染的情況下，不應(yīng)減少免疫抑制劑量。減少常規(guī)免疫抑制有發(fā)生同種異體移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)需要注意的問(wèn)題是，COVID-19患者接受各種藥物治療時(shí)所可能產(chǎn)生的藥物相互作用。當(dāng)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和哺乳動(dòng)物靶向雷帕霉素(mTOR)抑制劑與羥氯喹或阿奇霉素等藥物一起使用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)它們的血濃度?？傮w而言，雖然COVID-19對(duì)移植患者的直接影響尚不清楚，但預(yù)計(jì)它間接導(dǎo)致器官減少和等待名單病死率增加[26]。

總之，國(guó)際上各個(gè)肝病學(xué)會(huì)在COVID-19大流行期間的反應(yīng)迅速。雖然醫(yī)療資源和疾病患病率有所不同，但各項(xiàng)國(guó)際指南的主要建議比較相似。其基本原則是控制感染、延緩就診、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和支持性管理。雖然我國(guó)目前疫情控制形勢(shì)良好，但仍處于外防輸入、內(nèi)防反彈的特殊階段。建議結(jié)合國(guó)際指南及我們自己的經(jīng)驗(yàn)，提前做好慢性肝病患者管理方面的準(zhǔn)備，以更好應(yīng)對(duì)隨時(shí)可能到來(lái)的下一波疫情。