蔣秋雁 韓煥欽 鄭偉強(qiáng)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是肝硬化常見的并發(fā)癥，住院肝硬化患者AKI發(fā)生率可達(dá)20%～80%[1]，其嚴(yán)重影響肝硬化患者預(yù)后。根據(jù)2019年中國肝硬化診治指南[1]的新定義，肝硬化AKI主要分為腎前性腎損傷、急性腎小管壞死、肝腎綜合征-急性腎損傷(hepatorenal syndrome-acute kidney injury, HRS-AKI)[2]。

AKI是肝硬化住院患者死亡的有力預(yù)測因子，AKI的分期越高，病死率隨之增高[3, 4]，肝硬化AKI患者30 d病死率比無AKI患者高10倍[5]。HRS-AKI是特殊類型的AKI，預(yù)后極為惡劣[1, 6]。因此，明確肝硬化AKI的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防AKI的發(fā)生，促進(jìn)肝硬化患者長期生存有重大意義。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)肝硬化AKI的危險(xiǎn)因素展開了廣泛研究。

一、肝硬化AKI的危險(xiǎn)因素

(一)患者自身易感因素 國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，老年、男性在慢性肝病基礎(chǔ)上更容易并發(fā)AKI[7]；不過，日本的研究發(fā)現(xiàn)女性肝硬化AKI患者病死率更高[4]。老年人的腎臟儲(chǔ)備能力及應(yīng)激力隨著年齡增長而下降，且罹患慢性基礎(chǔ)疾病機(jī)會(huì)增多，暴露于可能導(dǎo)致AKI的藥物或診治手段的機(jī)會(huì)也隨之增多，加上老年人對(duì)藥物的清除能力下降，老年人更易發(fā)生AKI。此外，Wong等[4]研究認(rèn)為 SCr基線值較高的住院肝硬化患者在院內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較高，且更有可能發(fā)生AKI進(jìn)展并降低生存率。而且對(duì)于需要肝移植的肝硬化患者，即使是 SCr基線值處于正常水平，SCr的升高也與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，基線值每增加1 mg/dL，死亡的風(fēng)險(xiǎn)就增加62%[9]。因此，臨床醫(yī)生需要重視及密切監(jiān)測該類患者的SCr并及時(shí)處理。

(二)疾病相關(guān)因素 1. 糖尿病 我國一項(xiàng)回顧性分析顯示糖尿病是肝硬化患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。主要原因可能是機(jī)體持續(xù)的高血糖狀態(tài)可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，直接造成腎實(shí)質(zhì)損傷，以及葡萄糖代謝異常，高血脂、游離脂肪酸水平的增加，胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞因子水平的改變等均可導(dǎo)致腎功能不全[11]。

2. 感染 Barreto等[12]一項(xiàng)前瞻性研究納入了562例肝硬化合并腎功能損害的患者，發(fā)現(xiàn)約38%腎功能減退的患者與細(xì)菌感染相關(guān)，且患者一個(gè)月和三個(gè)月生存率分別僅為35%和21%。我國亦有研究表明，感染是肝硬化AKI發(fā)生的重要因素，并嚴(yán)重影響預(yù)后[10, 13]。肝硬化患者常合并腸道細(xì)菌移位和感染，尤其是自發(fā)性腹膜炎，其引起的全身炎癥反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)、免疫復(fù)合物等，進(jìn)而加重腎灌注不足和腎實(shí)質(zhì)損傷。Solé等[14]研究表明，與PRA和無AKI 的肝硬化患者相比，HRS患者全身炎癥反應(yīng)明顯增加。

3. 腹水 一項(xiàng)納入1 115例病情穩(wěn)定的肝硬化患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，腹水嚴(yán)重程度是AKI最有力的預(yù)測因子，腹水的嚴(yán)重程度與AKI的發(fā)生率呈正相關(guān)[15]。大量腹水可引起腹內(nèi)壓升高，直接壓迫腎血管或腎實(shí)質(zhì)可減少腎血流量，增加腎血管阻力，并使血液從腎皮質(zhì)到髓質(zhì)的重新分布，從而引起腎功能損害。腹腔內(nèi)高壓是HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。當(dāng)腹內(nèi)壓升高到一定程度時(shí)，心輸出量降低、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活以及炎性細(xì)胞因子的水平升高也可能會(huì)發(fā)揮作用，進(jìn)一步加劇腎功能的惡化。

4. 低鈉血癥 國內(nèi)外研究均顯示低鈉血癥是失代償期肝硬化AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13, 17]。肝硬化伴腹水的患者因?yàn)殚L期限鈉，或大量應(yīng)用利尿劑、反復(fù)放腹水以及腹瀉等原因可引起低鈉血癥。同時(shí)，低鈉血癥及水鈉潴留也會(huì)加重腹水，甚至導(dǎo)致頑固性腹水，最終可能致使AKI的發(fā)生。而AKI反過來可引起低鈉血癥及頑固性腹水。三者相互影響，進(jìn)一步減少腎臟血流，導(dǎo)致AKI的發(fā)生和進(jìn)展。

5. 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF) Huelin等[18]一項(xiàng)前瞻性研究表明，肝硬化伴有AKI的患者，ACLF的發(fā)生率明顯高于無AKI的患者。同時(shí)，AKI 1B期是AKI進(jìn)展和病死率升高的獨(dú)立預(yù)測因子。在大多數(shù)情況下，AKI 1A期通常是與肝病不相關(guān)的單純腎功能損害，多由腎前性因素引起，而AKI 1B期多發(fā)生于ACLF的背景下。肝衰竭的患者往往表現(xiàn)為更嚴(yán)重的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，引起交感神經(jīng)興奮，心臟收縮增加，心輸出量增加，導(dǎo)致內(nèi)臟血管充血，再加上內(nèi)毒素作用，從而引起腎灌注不足。所以，在診斷和治療AKI的同時(shí)，也需要加強(qiáng)對(duì)ACLF的評(píng)估和預(yù)防。

6. 其他 消化道出血、肝性腦病、腹瀉、低蛋白血癥等均為肝硬化AKI的危險(xiǎn)因素；實(shí)際上，在肝硬化患者中，任何進(jìn)一步損害內(nèi)臟或影響全身血流動(dòng)力學(xué)的事件都可能加劇腎血管收縮，并觸發(fā)AKI[19]。

(三)治療因素 1. 利尿劑 有研究顯示，利尿劑的使用與HRS發(fā)生密切相關(guān)，尤其是強(qiáng)力利尿時(shí)更容易發(fā)生HRS[20]。腹水在肝硬化晚期中很常見，其常見的治療手段包括使用大量利尿劑和大量放腹水，然而這些治療未能有效防止腹水復(fù)發(fā)，還可能通過管球反饋、降低有效循環(huán)血容量等機(jī)制直接或間接引起腎血流灌注量明顯減少和腎小球?yàn)V過率下降，從而導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。另外，利尿劑引起的過敏性急性間質(zhì)性腎炎、腎內(nèi)外梗阻、腎小管上皮細(xì)胞直接毒性作用等也可引起腎功能減退。

2. 核苷(酸)類似物 核苷(酸)類似物是我國當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的主要藥物。阿德福韋與替諾福韋是目前報(bào)道較多可導(dǎo)致腎功能損害的核苷酸類似物，長期使用存在腎小管功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，可通過累及近端小管來影響腎小球?yàn)V過率，從而引起肌酐升高，其安全性越來越受到重視[21]。

3. 非選擇性β受體阻滯劑(Nonselective β Blockers，NSBBs) NSBBs能夠收縮內(nèi)臟血管，通過減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力，臨床上常用于預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血。Mandorfer等[22]發(fā)現(xiàn)在合并自發(fā)性腹膜炎的肝硬化患者中，NSBBs使AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大大提高，延長了住院時(shí)間，并進(jìn)一步降低了生存率?？赡苡捎贜SBBs通過阻斷心臟上β1、β2受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力和收縮速度，使心輸出量減少，同時(shí)抑制血管平滑肌收縮，進(jìn)一步加重自發(fā)性腹膜炎患者的血流動(dòng)力學(xué)損害，最終導(dǎo)致AKI的發(fā)生。

4. 非甾體類抗炎類藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) Elia等[23]研究發(fā)現(xiàn)，接受NSAIDs治療的肝硬化患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的AKI，可能由于NSAIDs抑制前列腺素合成，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂，導(dǎo)致AKI發(fā)生。停止使用NSAIDs可使部分患者腎功能恢復(fù)，而少部分患者腎功能損害的不可逆，可能與發(fā)生ATN有關(guān)。當(dāng)合并使用利尿劑時(shí)，AKI的發(fā)生率更高[24]。臨床醫(yī)生要警惕肝硬化患者使用NSAIDs可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆性AKI的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在使用利尿劑時(shí)應(yīng)盡量避免使用NSAIDs。

5. 其他藥物 肝硬化患者臨床病情復(fù)雜，常常因治療需要而暴露于多種腎毒性藥物之下，有可能在改善癥狀的同時(shí)，導(dǎo)致AKI的發(fā)生，不利于預(yù)后。

二、小結(jié)

AKI是肝硬化患者臨床常見的并發(fā)癥，有效的預(yù)防措施能夠減少AKI的發(fā)生和進(jìn)展，尤其對(duì)于高危人群，高度重視和積極干預(yù)可以避免腎功能進(jìn)一步損傷，減少AKI的發(fā)生率，并減少住院時(shí)間，從而減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前肝硬化AKI預(yù)防和治療依然是臨床工作的一大難點(diǎn)，早期識(shí)別、早期診斷具有重要意義。進(jìn)一步探索導(dǎo)致肝硬化患者AKI的危險(xiǎn)因素，有助于及時(shí)的預(yù)防和治療，從而改善患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。