陳志 林佳俊 劉文革 周宗科 沈彬 楊靜 康鵬德 裴福興

髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)能有效緩解患者疼痛，改善功能，提高生活質(zhì)量，因此這類手術(shù)的數(shù)量逐年增長(zhǎng)[1]。隨之而來，因各種原因行關(guān)節(jié)翻修手術(shù)的患者也不斷增多，其中假體周圍感染是行膝關(guān)節(jié)翻修手術(shù)的最主要原因[2]，也是行髖關(guān)節(jié)翻修手術(shù)的第三位原因[3]。關(guān)節(jié)翻修手術(shù)后感染發(fā)生率較初次關(guān)節(jié)置換更高，圍術(shù)期應(yīng)采取各項(xiàng)措施預(yù)防術(shù)后感染。目前，對(duì)于關(guān)節(jié)翻修手術(shù)前預(yù)防性抗生素的使用時(shí)機(jī)及藥物選擇尚存爭(zhēng)議，尤其對(duì)于術(shù)前懷疑假體周圍感染卻未能檢出病原菌的患者，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素的必要性存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素會(huì)影響病原菌檢出，可能導(dǎo)致假體周圍感染的漏診，應(yīng)暫緩使用。另一些學(xué)者則持反對(duì)意見，他們認(rèn)為，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素是預(yù)防手術(shù)部位感染最重要的方法，無論是初次關(guān)節(jié)置換還是關(guān)節(jié)翻修，不使用預(yù)防性抗生素或使用時(shí)機(jī)不當(dāng)，都將明顯增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)是否需要使用預(yù)防性抗生素，抗生素種類的選擇及使用時(shí)機(jī)作一綜述。

1 預(yù)防性抗生素使用的必要性

骨科醫(yī)師不斷完善圍術(shù)期各項(xiàng)措施以期降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的發(fā)生率，這些措施包括：術(shù)前鼻腔葡萄球菌去定植，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素，術(shù)中灌洗，改良切口縫合方式，更換術(shù)后敷料方式等[5-6]。其中，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素被認(rèn)為是預(yù)防術(shù)后感染的關(guān)鍵[5]。而關(guān)節(jié)翻修術(shù)后感染發(fā)生率是初次關(guān)節(jié)置換術(shù)后的數(shù)倍。文獻(xiàn)報(bào)道，髖、膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)后假體周圍感染發(fā)生率高達(dá)5%～10%[4]，高感染率可能與患者全身狀態(tài)和局部軟組織條件欠佳有關(guān)[7]。Wouthuyzen-Bakker等[7]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)翻修術(shù)前不使用預(yù)防性抗生素的患者術(shù)后感染率(6.4%)明顯高于使用預(yù)防性抗生素的患者(1.6%)。綜上所述，關(guān)節(jié)翻修手術(shù)使用預(yù)防性抗生素有必要，且其預(yù)防感染的作用確切。

2 預(yù)防性抗生素使用對(duì)病原菌檢出率的影響

盡管目前假體周圍感染的診斷方法較以前更多，技術(shù)也有所提高，但準(zhǔn)確診斷仍較困難，特別是由慢性、低毒力病原菌所致的感染。文獻(xiàn)報(bào)道，約10%術(shù)前考慮為無菌性松動(dòng)的關(guān)節(jié)翻修患者，最終在翻修手術(shù)時(shí)確診為假體周圍感染[8]。此類患者常缺乏典型感染的臨床表現(xiàn)與檢驗(yàn)指標(biāo)異常，且術(shù)前關(guān)節(jié)液病原菌培養(yǎng)常為假陰性[9]。因此，對(duì)于術(shù)前高度懷疑假體周圍感染卻無病原學(xué)證據(jù)的患者，在翻修手術(shù)時(shí)獲取可靠的培養(yǎng)標(biāo)本對(duì)明確診斷至關(guān)重要。此類患者關(guān)節(jié)翻修術(shù)前使用預(yù)防性抗生素是否影響術(shù)中標(biāo)本的病原菌檢出是目前爭(zhēng)議的熱點(diǎn)，也是部分學(xué)者對(duì)使用預(yù)防性抗生素有所顧忌的主要原因。

Tetreault等[10]和Burnett等[11]的研究認(rèn)為，術(shù)前使用預(yù)防性抗生素對(duì)于降低術(shù)后感染的益處大于對(duì)培養(yǎng)結(jié)果的潛在影響，多數(shù)假體周圍感染均應(yīng)使用預(yù)防性抗生素。不過，因這些研究的研究對(duì)象均為術(shù)前穿刺標(biāo)本培養(yǎng)陽性的患者，其感染為高毒力病原菌所致，關(guān)節(jié)液中的病原菌載荷較高，使用單劑預(yù)防性抗生素并不能完全殺滅，因此病原菌不能檢出的可能性較低。而術(shù)前懷疑為假體周圍感染但關(guān)節(jié)液病原菌培養(yǎng)陰性者，因病原菌載荷較低，或病原菌藏匿于生物膜內(nèi)，或由某些培養(yǎng)困難的病原菌(如痤瘡丙酸桿菌、棒狀桿菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌等)所致，病原菌不能檢出的可能較大。有研究認(rèn)為，術(shù)前懷疑假體周圍感染但關(guān)節(jié)液病原菌培養(yǎng)陰性者對(duì)術(shù)前使用預(yù)防性抗生素的敏感度更高，抗生素的使用可導(dǎo)致關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本中的浮游病原菌數(shù)量進(jìn)一步減少，常導(dǎo)致培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)假陰性[12]。

綜上所述，長(zhǎng)療程抗生素的使用是導(dǎo)致病原菌培養(yǎng)結(jié)果陰性的主要原因，術(shù)前使用單劑預(yù)防性抗生素對(duì)病原菌檢出率的影響尚未明確，不應(yīng)為追求病原菌檢出率，而不使用或暫緩使用預(yù)防性抗生素，致患者術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加，解決的辦法是尋找提高病原菌檢出率的方法。

3 提高病原菌檢出率的措施

造成病原菌培養(yǎng)結(jié)果陰性最主要的原因是獲取標(biāo)本前長(zhǎng)療程使用抗生素，其次是感染由罕見菌或培養(yǎng)困難的病原菌引起，再次是培養(yǎng)與診斷工具不恰當(dāng)[13]。Farrell等[14]研究發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陰性的假體周圍感染中，46%由真菌引起，43%由分支桿菌引起，11%由其他病原菌(如李斯特菌、痤瘡丙酸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、布魯氏菌等)引起，還有部分病原菌(如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌等)可形成生物膜。這些病原菌引起的假體周圍感染，使用常規(guī)培養(yǎng)方法常無法檢出。

術(shù)前使用單劑抗生素可能僅能降低浮游病原菌載荷，預(yù)防病原菌黏附于假體，或僅能消滅浮游病原菌，而不能消滅藏匿于生物膜內(nèi)的病原菌，如采用其他靈敏度更高的培養(yǎng)技術(shù)或檢測(cè)手段，即使使用單劑預(yù)防性抗生素，也能檢出病原菌。有學(xué)者對(duì)如何提高病原菌檢出率提出以下建議：①使用最佳培養(yǎng)基進(jìn)行標(biāo)本的采集、轉(zhuǎn)運(yùn)與培養(yǎng)，同時(shí)標(biāo)本培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)達(dá)14 d，懷疑為特殊病原菌所致感染時(shí)，應(yīng)使用特殊培養(yǎng)基并適當(dāng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間；②培養(yǎng)組織標(biāo)本時(shí)，應(yīng)將組織研碎；③采用超聲裂解法可破壞黏附于假體表面生物膜內(nèi)的病原菌，增加浮游病原菌數(shù)量，提高檢出率[15]。

此外，一些分子生物學(xué)技術(shù)和生化檢測(cè)項(xiàng)目也被證實(shí)可協(xié)助診斷假體周圍感染。聚合酶鏈反應(yīng)可用于快速檢測(cè)低載荷的病原菌，其敏感性和特異性分別達(dá)76%和93%，使用超聲裂解技術(shù)后，敏感度與特異度可提高至95%和97%[16]。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)液中α防御素不受使用抗生素的影響，肌肉與骨骼感染協(xié)會(huì)(MSIS)推薦其為關(guān)節(jié)假體感染診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其靈敏度與特異度均可達(dá)100%[14]。此外，白細(xì)胞介素(IL)-16、IL-18、血漿纖維蛋白原等也可作為假體周圍感染診斷的潛在生化指標(biāo)[17-18]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥和感染狀態(tài)下，機(jī)體纖溶活性激活和副產(chǎn)物(如D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等) 的生成不僅能使病原微生物或炎癥細(xì)胞局限，還能作為感染的診斷指標(biāo)。Shahi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在假體周圍感染診斷上的價(jià)值優(yōu)于紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白，其靈敏度達(dá)89.5%，特異度達(dá)92.8%。綜上所述，D-二聚體測(cè)定在假體周圍感染診斷和關(guān)節(jié)翻修手術(shù)時(shí)機(jī)判斷方面具有良好的運(yùn)用前景。

4 預(yù)防性抗生素使用時(shí)機(jī)

在關(guān)節(jié)翻修手術(shù)時(shí)獲取可靠的培養(yǎng)標(biāo)本是避免感染漏診的最后一關(guān)。對(duì)于術(shù)前高度懷疑為假體周圍感染的患者，為獲取有效的培養(yǎng)標(biāo)本，通常需要在獲取標(biāo)本前2周停止使用抗生素，以提高病原菌檢出率。目前，對(duì)于預(yù)防性抗生素應(yīng)在手術(shù)的皮膚切開前使用還是等到獲取術(shù)中標(biāo)本后再使用也存在爭(zhēng)議。何時(shí)使用預(yù)防性抗生素在膝關(guān)節(jié)翻修時(shí)尤為重要，因術(shù)中需使用止血帶，如未在止血帶充氣前使用抗生素，就只能推遲至手術(shù)結(jié)束，止血帶放氣時(shí)才能使用[20]。部分學(xué)者認(rèn)為，在獲取標(biāo)本后使用預(yù)防性抗生素不僅能提高手術(shù)標(biāo)本病原菌的檢出率，還能降低術(shù)后感染的發(fā)生率[7]。但有研究認(rèn)為，根據(jù)不同藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，只有在皮膚切開前30～60 min使用預(yù)防性抗生素才能使皮膚切開時(shí)抗生素在組織內(nèi)達(dá)到最佳濃度，進(jìn)而有效降低術(shù)后感染率。皮膚切開前使用預(yù)防性抗生素與手術(shù)中獲取標(biāo)本后使用抗生素，其病原菌檢出率分別為82.4%和80.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10],而皮膚切開后0～60 min使用預(yù)防性抗生素將使手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[21]。臨床醫(yī)師在關(guān)節(jié)翻修術(shù)前應(yīng)根據(jù)所選抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在皮膚切開前的規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用預(yù)防性抗生素，而不應(yīng)延緩至獲取標(biāo)本后使用。

5 預(yù)防性抗生素使用的藥物選擇

目前，對(duì)于初次關(guān)節(jié)置換手術(shù)預(yù)防性抗生素的選擇已達(dá)成共識(shí)，一般選擇第一代頭孢菌素，頭孢菌素過敏患者可選擇克林霉素或萬古霉素，存在耐甲氧西林葡萄球菌定植的患者可選擇萬古霉素[22]。對(duì)于關(guān)節(jié)翻修手術(shù)前預(yù)防性抗生素的選擇目前尚無統(tǒng)一意見。Bedencˇicˇ等[23]建議僅使用2g頭孢唑啉，Burnett等[11]建議使用第一代頭孢菌素聯(lián)合萬古霉素，Wouthuyzen-Bakker等[7]建議使用800 mg替考拉寧聯(lián)合2g頭孢他啶。Ghanem等[24]回顧276例關(guān)節(jié)翻修手術(shù)患者術(shù)前預(yù)防性抗生素使用情況后發(fā)現(xiàn)，49%使用萬古霉素，29%使用第一代頭孢菌素，9%使用環(huán)丙沙星。近期研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌耐藥譜已發(fā)生改變，對(duì)多種預(yù)防性抗生素產(chǎn)生耐藥性。Malhas等[25]研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌中，32%的凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)預(yù)防性抗生素耐藥。Peel等[26]研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌對(duì)頭孢菌素耐藥性較高。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌對(duì)頭孢菌素、克林霉素有較高的耐藥率；選擇廣譜抗生素雖能覆蓋可疑病原菌，但有引起全身或局部臟器毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，還可能誘導(dǎo)多重耐藥菌產(chǎn)生；如所選抗生素的抗菌譜不能有效覆蓋可疑病原菌，將增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)[27]。因此，有必要對(duì)預(yù)防性抗生素使用方案的有效性重新論證，制定出合理、有效的方案，更好地預(yù)防術(shù)后感染。

6 結(jié)語

髖、膝關(guān)節(jié)翻修手術(shù)后感染發(fā)生率較高，使用預(yù)防性抗生素的感染預(yù)防作用確切，且應(yīng)在手術(shù)的皮膚切開前使用。在術(shù)前使用單劑預(yù)防性抗生素對(duì)術(shù)中標(biāo)本病原菌檢出率影響未明確的情況下，不應(yīng)為提高病原菌檢出率，而不使用或暫緩使用預(yù)防性抗生素，導(dǎo)致術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加。由于目前關(guān)節(jié)翻修手術(shù)前預(yù)防性抗生素使用方案還未統(tǒng)一，在病原菌耐藥性不斷增加的嚴(yán)峻形勢(shì)下，有必要對(duì)方案的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以制定出最佳的使用方案。