史巧瑞，王雪，王曉慧

宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌是威脅女性健康的三大常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率高，5年生存率低，多數(shù)患者最終診斷期別晚、對(duì)化療藥物不敏感而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、化療失敗[1]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non coding RNA，lncRNA）是一組非蛋白編碼RNA，轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，之前由于其數(shù)量、類型和功能狀態(tài)不明確，認(rèn)為其沒(méi)有生物學(xué)功能而缺乏有效的研究方法[2]。近年研究證實(shí)lncRNA在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平、調(diào)節(jié)基因表達(dá)及細(xì)胞的各種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，lncRNA及其相關(guān)信號(hào)通路在腫瘤靶向藥物，改善多藥耐藥，減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高患者生存率中具有重要意義。

1 lncRNA與宮頸癌

1.1 lncRNA抑制宮頸癌細(xì)胞增殖的機(jī)制 研究表明，在宮頸癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA結(jié)直腸癌差異表達(dá)基因（CRNDE）表達(dá)升高，敲除CRNDE后宮頸癌細(xì)胞增殖降低，而CRNDE過(guò)表達(dá)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)一步研究證實(shí)CRNDE與p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)劑（PUMA）結(jié)合可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[3]。也有研究表明lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄體1（NEAT1）的表達(dá)促進(jìn)了宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移，NEAT1具有競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA的功能，可與微小RNA-9-5p（miR-9-5p）結(jié)合，減弱miR-9-5p對(duì)第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN）和2級(jí)POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1（POU2F1）表達(dá)的抑制作用[4]。宮頸癌細(xì)胞中外周蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，這可能與lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（MALAT1）通過(guò)負(fù)向調(diào)控miR-202-3p來(lái)正向調(diào)控外周蛋白的表達(dá)有關(guān)[5]。同時(shí)，抑制lncRNA鋅指E盒結(jié)合同源盒1反義1（ZEB1-as1）可阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號(hào)通路，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和宮頸癌細(xì)胞的侵襲遷移[6]。

1.2 lncRNA與宮頸癌耐藥性 Yao等[7]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（GAS5）在宮頸癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)會(huì)抑制癌細(xì)胞的增殖，GAS5過(guò)表達(dá)導(dǎo)致處于G0/G1期細(xì)胞百分率升高，S期細(xì)胞百分率降低；抑制GAS5的表達(dá)降低了G0/G1期細(xì)胞百分率，增加了G2/M期細(xì)胞百分率，在順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞中，GAS5的過(guò)表達(dá)降低了細(xì)胞活力，增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡，與順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性呈正相關(guān)，因此認(rèn)為GAS5可能是臨床治療宮頸癌順鉑耐藥的生物標(biāo)志物。該研究還發(fā)現(xiàn)GAS5與miR-21呈負(fù)相關(guān)，GAS5缺陷降低了miR-21靶蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子3（TIMP3）和程序性細(xì)胞死亡4（PDCD4）的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，耐輻射的宮頸癌組織中GAS5表達(dá)較低，miR-106b表達(dá)較高，過(guò)表達(dá)GAS5可增強(qiáng)癌細(xì)胞的放射敏感性[8]。此外，GAS5可通過(guò)抑制miR-106b調(diào)控人早期應(yīng)答基因3（IER3）的表達(dá)，在體內(nèi)和體外提高癌細(xì)胞的放射敏感性[8]。

Feng等[9]發(fā)現(xiàn)lncRNA鋅指結(jié)構(gòu)反義轉(zhuǎn)錄本1（ZFAS1）在宮頸癌組織中表達(dá)上調(diào)，其高表達(dá)提示預(yù)后不良，沉默ZFAS1可抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，增強(qiáng)順鉑的化學(xué)敏感性。Zhu等[10]證實(shí)lncRNA X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄因子（XIST）是一種腫瘤啟動(dòng)子，通過(guò)與miR-200a競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合上調(diào)脂肪肉瘤轉(zhuǎn)運(yùn)/肉瘤融合蛋白（Fus），在宮頸癌進(jìn)展過(guò)程中，XIST通過(guò)調(diào)節(jié)miR-200a/Fus軸發(fā)揮內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）的作用。有研究表明lncRNA Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA單核苷酸多態(tài)性rs920778（HOTAIR SNP rs920778）可能是宮頸癌患者復(fù)發(fā)率和總體生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。有研究認(rèn)為lncRNA LINC00675在宮頸癌組織中表達(dá)上調(diào)與宮頸癌患者臨床期別晚和預(yù)后不良呈正相關(guān)，lncRNA LINC00675過(guò)表達(dá)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[12]。同時(shí)，XLOC006390可能作為ceRNA反向調(diào)控miR-331-3p和miR-338-3p的表達(dá)，從而促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[13]。

1.3 lncRNA是宮頸癌治療的新靶點(diǎn) 有研究認(rèn)為lncRNA HOTAIR通過(guò)調(diào)控miR-143-3p促進(jìn)凋亡調(diào)控因子B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）的表達(dá)，BCL2過(guò)表達(dá)減弱了miR-143-3p對(duì)宮頸癌的抑制作用，提示HOTAIR是調(diào)控宮頸癌發(fā)展的潛在靶點(diǎn)[14]。MiR-140-5p是 lncRNA SNHG20的下游靶點(diǎn)，lncRNA SNHG20抑制或miR-140-5p過(guò)表達(dá)降低了宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）可能通過(guò)己糖激酶2（HK2）/糖酵解途徑調(diào)節(jié)耐藥，為改善宮頸癌放療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

2 lncRNA與卵巢惡性腫瘤

2.1 lncRNA在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA翻譯調(diào)節(jié)腫瘤蛋白1-反義RNA1（TPT1-AS1）在上皮性卵巢癌（EOC）進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，EOC侵襲組織中TPT1-AS1的表達(dá)明顯升高。此外，異位TPT1-AS1表達(dá)與EOC的臨床病理特征[包括國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、腫瘤大小和腫瘤分化]關(guān)系密切。TPT1-AS1過(guò)表達(dá)在體外誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，降低細(xì)胞黏附能力，促進(jìn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，而下調(diào)TPT1-AS1表達(dá)在體外產(chǎn)生相反的作用。TPT1-AS1主要分布于EOC細(xì)胞核，正調(diào)控TPT1啟動(dòng)子活性和轉(zhuǎn)錄。此外，TPT1缺失可逆轉(zhuǎn)TPT1-AS1的致癌作用，改變TPT1下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路。以上結(jié)果提示，TPT1-AS1通過(guò)TPT1和下游PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)EOC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，TPT1-AS1可能是EOC的潛在治療靶點(diǎn)。另有報(bào)道稱lncRNA CASC9在卵巢癌組織和細(xì)胞系中均有高表達(dá)。CASC9水平升高預(yù)示卵巢癌患者預(yù)后不良。CASC9在體外促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，在體內(nèi)加速腫瘤生長(zhǎng)，研究證明CASC9是miR-758-3p的ceRNA，其作用靶點(diǎn)為L(zhǎng)IN7A。CASC9抑制miR-758-3p水平，進(jìn)而刺激LIN7A在卵巢癌中的表達(dá)。LIN7A的過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了CASC9衰竭對(duì)卵巢癌的抑制作用[17]。Gao等[18]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-200a時(shí)EOC腫瘤細(xì)胞中膜相關(guān)鳥(niǎo)苷激酶倒置1-內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本1（MAGI1-IT1）的表達(dá)降低；其次，在轉(zhuǎn)移性癌組織中，MAGI1-IT1表達(dá)增加，而高表達(dá)MAGI1-IT1與EOCFIGOⅢ～Ⅳ期的發(fā)生顯著相關(guān)；此外，MAGI1-IT1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200a上調(diào)鋅指蛋白E盒結(jié)合同源異形盒1蛋白（ZEB1）和ZEB2，促進(jìn)EOC轉(zhuǎn)移，從而抑制miR-200a和上調(diào)ZEB1、ZEB2，逆轉(zhuǎn)MAGI1-IT1可降低其對(duì)EOC轉(zhuǎn)移的抑制作用。研究證明同源異型盒簇-反義RNA1（HOXD-AS1）在EOC中過(guò)表達(dá)，其高表達(dá)與EOC患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較差有關(guān)，阻止HOXD-AS1直接與miR-186-5p結(jié)合可下調(diào)PIK3R3，從而減少體外EOC細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT[19]。

2.2 lncRNA與卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移、預(yù)后的關(guān)系 有學(xué)者認(rèn)為卵巢癌中l(wèi)ncRNA PVT1高表達(dá)，PVT1可調(diào)控miR-133a的表達(dá)；PVT1在卵巢癌組織中的表達(dá)高于正常卵巢組織，且PVT1表達(dá)較高患者的PFS和OS比PVT1表達(dá)較低者差。此外，下調(diào)PVT1抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在機(jī)制上，miR-133a是卵巢癌PVT1的直接下游靶點(diǎn)；PVT1的下調(diào)負(fù)調(diào)控miR-133a基因，進(jìn)而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[20]。

有研究證實(shí)，lncRNAMLK7-AS1逆轉(zhuǎn)了miR-375對(duì)卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，這可能與上調(diào)Yes相關(guān)蛋白1（YAP1）的表達(dá)有關(guān)。此外，在體內(nèi)敲除MLK7-AS1可抑制卵巢原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)，抑制miR-375可使部分腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩。研究發(fā)現(xiàn)，MLK7-AS1通過(guò)與miR-375/YAP1在體內(nèi)和體外相互作用調(diào)節(jié)EMT，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Snail家族中編碼鋅指蛋白的基因Slug的表達(dá)[21]。Wang等[22]研究認(rèn)為 lncRNA P73反義 RNA 1T（TP73-AS1）在卵巢癌組織和癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而TP73-AS1表達(dá)上調(diào)與預(yù)后不良有關(guān)。TP73-AS1下調(diào)抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，而TP73-AS1過(guò)表達(dá)促進(jìn)OVCA429細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，TP73-AS1下調(diào)抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤轉(zhuǎn)移RT2剖面儀聚合酶鏈反應(yīng)陣列顯示，TP73-AS1過(guò)表達(dá)上調(diào)卵巢癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的表達(dá)。TP73-AS1過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了MMP-2和MMP-9在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)。該研究證實(shí)了TP73-AS1在卵巢癌中的促癌作用，而以TP73-AS1為靶點(diǎn)可能代表了一種對(duì)抗卵巢癌的新方法。

有研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤相關(guān)lncRNA（lncRNAMEG3）和PTEN在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平較低。PTEN的表達(dá)與MEG3的表達(dá)呈正相關(guān)。PTEN表達(dá)水平的提高抑制了SKOV3細(xì)胞的增殖，提高了細(xì)胞凋亡率，減少了細(xì)胞的侵襲和遷移。因此，lncRNA MEG3和PTEN在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；lncRNA MEG3調(diào)控卵巢癌細(xì)胞下游基因PTEN，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)的性別決定基因-相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)域4（SOX4）表達(dá)水平在EOC組織中上調(diào)。細(xì)胞周期分析顯示，G0/G1期細(xì)胞比例明顯增加，而S期和G2/M期細(xì)胞比例下降。隨著Lnc SOX4基因的下調(diào)，細(xì)胞凋亡率也隨之增加。此外，Lnc SOX4表達(dá)水平與腫瘤體積、腫瘤分級(jí)、轉(zhuǎn)移距離呈正相關(guān)[24]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1通過(guò)調(diào)控miR-382-3p/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶1（ROCK1）表達(dá)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，為卵巢癌的治療提供新的靶點(diǎn)[25]。

3 lncRNA與子宮內(nèi)膜癌

研究發(fā)現(xiàn)Lnc-ATB在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)Lnc-ATB患者FIGO分期高、腫瘤分化差，Lnc-ATB下調(diào)使miR-126水平升高、細(xì)胞活力受損、G1/S阻滯[26]。此外，lncRNA PVT1在人子宮內(nèi)膜癌組織中抑制miR-195-5p的表達(dá)，PVT1的下調(diào)抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡[27]。因此，Lnc-ATB及PVT1是介導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡的新途徑，可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌治療有潛在的應(yīng)用價(jià)值。另有研究證明，lnc LINC00261通過(guò)降低叉頭蛋白O1（FOXO1）靶向miRNA的表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而提高FOXO1蛋白水平[28]。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lncRNA淋巴細(xì)胞白血病缺失基因1（DLEU1）的上調(diào)可促進(jìn)癌細(xì)胞存活、遷移、侵襲，降低凋亡比例；反之，lncRNA DLEU1下調(diào)則產(chǎn)生相反的結(jié)果。lncRNA DLEU1在體內(nèi)有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用，其結(jié)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）后增加PI3K/AKT/mTOR通路的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，可能為子宮內(nèi)膜癌的靶向治療提供生物標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)[29]。Chen 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TDRG1過(guò)表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的存活、侵襲和遷移能力，抑制細(xì)胞凋亡，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）、PI3K、Bcl-2、MMP-2 和 Survivin；lncRNA TDRG1 過(guò)表達(dá)增加了體內(nèi)的致瘤性，并與VEGF-A的上調(diào)有關(guān)；過(guò)表達(dá)lncRNA TDRG1的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中VEGF-A下調(diào)，逆轉(zhuǎn)了lncRNA TDRG1對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和凋亡的影響。提示了lncRNA TDRG1可能通過(guò)正向靶向VEGF-A和調(diào)節(jié)相關(guān)基因促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組織中母系表達(dá)基因3（MEG3）的表達(dá)低于正常子宮內(nèi)膜組織。MEG3過(guò)表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；抑制PI3K/mTOR信號(hào)通路的激活。這些發(fā)現(xiàn)為子宮內(nèi)膜癌的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)lncRNA-TUG1在癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，表明lncRNA-TUG1通過(guò)抑制miR-299和miR-34a-5p促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)化和進(jìn)展[32]。子宮內(nèi)膜癌的分子機(jī)制及靶向治療還未完全闡明，需要更深入的研究探討。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，lncRNA在婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、復(fù)發(fā)、耐藥中扮演著極其重要的作用，如基因表達(dá)調(diào)控、免疫反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞代謝等多種生物學(xué)過(guò)程。作為一種潛在的靶標(biāo)基因，受許多基因表達(dá)的調(diào)控進(jìn)而影響腫瘤治療效果。隨著生物信息工程的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的lncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，使其有望成為腫瘤的新型標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，為婦科腫瘤探索新的治療途徑，同時(shí)提高癌癥患者的PFS。但目前對(duì)于lncRNA的研究尚不深入，對(duì)于lncRNA的結(jié)構(gòu)與功能未完全清楚，其在婦科腫瘤中的作用機(jī)制、信號(hào)通路及其治療靶點(diǎn)的研究尚未完全闡明，深入探究更多的lncRNA并研究其調(diào)控機(jī)制,以期對(duì)婦科惡性腫瘤的治療提供新方法、新途徑，為廣大臨床醫(yī)生提更多新思路，為癌癥患者帶來(lái)生存希望。