余水蓮 劉穎*

增強(qiáng)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（contrast-enhanced fluid-attenuated inversion recovery，CE-FLAIR）序列具有長(zhǎng)重復(fù)時(shí)間（repetition time,TR）和長(zhǎng)回波時(shí)間（echo time，TE），在獲得T2組織對(duì)比的同時(shí)能抑制腦脊液信號(hào)，對(duì)于顯示含結(jié)合水的病灶及軟腦膜病變具有明顯優(yōu)勢(shì)；同時(shí)由于反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI）長(zhǎng)而具有輕微T1效應(yīng)，CE-FLAIR多應(yīng)用于軟腦膜病變的診斷，如腦膜炎、腦膜瘤[1]。近年來(lái)CE-FLAIR用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腫瘤、外傷、梗死、脫髓鞘、內(nèi)耳疾病等均有較多新的臨床研究，本文就CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CE-FLAIR技術(shù)的優(yōu)勢(shì)與不足

采用CE-FLAIR序列對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)行檢查，強(qiáng)化機(jī)制如下：①血腦屏障破壞，對(duì)比劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙；②病灶內(nèi)存在較多新生血管；③軟腦膜病變的強(qiáng)化則是對(duì)比劑從血管內(nèi)滲透到腦脊液內(nèi)[2]。腦膜的動(dòng)脈、靜脈于常規(guī)CE-T1WI增強(qiáng)掃描上均呈高信號(hào)，容易與腦膜異常強(qiáng)化病灶混淆；而腦脊液及血管于CE-FLAIR均呈低信號(hào)，極容易區(qū)分正常血管與異常病變。研究[3-4]表明，CE-FLAIR可明顯提高低強(qiáng)化、微小病變的檢出率，且低劑量對(duì)比劑即可達(dá)到常規(guī)增強(qiáng)的效果，使得有潛在Gd-DTPA風(fēng)險(xiǎn)的病人受益。

CE-FLAIR的應(yīng)用也有一定局限性，病灶內(nèi)對(duì)比劑聚集濃度增高時(shí)T2縮短，過(guò)度的信號(hào)衰減會(huì)抑制CE-FLAIR的增強(qiáng)效果，從而減低強(qiáng)化病灶與正常組織之間的對(duì)比。當(dāng)病變內(nèi)結(jié)合水含量較高時(shí)，平掃FLAIR上即顯示為高信號(hào)，因此會(huì)影響增強(qiáng)后病灶顯示。FLAIR序列無(wú)法抑制蛋白含量高、細(xì)胞成分或血液相關(guān)代謝產(chǎn)物的液體信號(hào)，增強(qiáng)后高信號(hào)亦會(huì)被掩蓋。FLAIR影像的信噪比較T1WI低，容易受腦脊液波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)偽影的干擾，因此CE-FLAIR不能作為單獨(dú)增強(qiáng)序列，需結(jié)合CE-T1WI序列進(jìn)行診斷。

2 CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 腦膜炎 腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見(jiàn)表現(xiàn)，其診斷主要依靠腦脊液及MRI檢查。腦膜炎主要病理改變?yōu)槟X膜血管周圍炎性充血、水腫、壞死。病變?cè)缙谘艹溲皵U(kuò)張較輕，僅少量對(duì)比劑漏出，CE-T1WI對(duì)低濃度對(duì)比劑反應(yīng)不敏感，腦膜表面強(qiáng)化血管也會(huì)干擾診斷，因此早期腦膜炎極易漏診。CE-FLAIR不受腦膜血管的干擾，對(duì)腦膜炎的檢出及范圍判斷敏感性更高，能作為疑診病人常規(guī)檢查手段。Vaswani等[5]回顧性分析57例腦膜炎病人影像資料，顯示CE-FLAIR對(duì)腦膜炎診斷敏感度為96%，特異度為85.7%，CE-T1WI敏感度及特異度分別為68%及85.7%。3D容積FLAIR序列具有層厚薄及各向同性高的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)多方位重建，因此采用3D-CE-FLAIR掃描能進(jìn)一步提高腦膜炎診斷的敏感性和特異性[2,6]，尤其適合局限性腦膜炎及嬰幼兒腦膜炎病人[7]。CE-FLAIR強(qiáng)化的程度、范圍與對(duì)比劑滲透的劑量有一定相關(guān)性，一定程度上可反映血腦屏障（BBB）破壞情況。Lee等[8]對(duì)CEFLAIR影像上顯示的病灶強(qiáng)化范圍進(jìn)行半定量分析，并與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale,GCS）評(píng)分、腦脊液蛋白計(jì)數(shù)、腦脊液葡萄糖及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示強(qiáng)化范圍越大，預(yù)后越差，提示CE-FLAIR的強(qiáng)化范圍或可成為腦膜炎預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Alonso等[9]對(duì)14例無(wú)菌性腦膜炎病人進(jìn)行CE-FLAIR檢查，并將腦膜強(qiáng)化情況與反映BBB功能障礙的腦脊液/血清白蛋白比（Qalb）及腦脊液/血清 IgG 比（QIgG）進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)軟腦膜強(qiáng)化范圍越大，Qalb和QIgG越高，具有明顯相關(guān)性；且CE-FLAIR上出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化的病人恢復(fù)時(shí)間也更長(zhǎng)，輕癥及無(wú)BBB破壞病人則未見(jiàn)強(qiáng)化。以上研究提示CE-FLAIR強(qiáng)化與否及強(qiáng)化范圍，對(duì)判斷腦膜炎的嚴(yán)重程度及預(yù)后具有潛在優(yōu)勢(shì)，有望成為監(jiān)測(cè)病情變化、判斷治療效果的重要影像手段。

2.2 腦腫瘤

2.2.1 轉(zhuǎn)移瘤 研究[10-11]證實(shí)CE-FLAIR診斷腦轉(zhuǎn)移瘤具有較高的敏感性，尤其對(duì)于軟腦膜病灶。3DCE-FLAIR具有更高空間分辨力，可多方位重建觀察，較CE-T1WI及2D-CE-FLAIR更利于檢出細(xì)小轉(zhuǎn)移灶。但是，不同對(duì)比劑濃度對(duì)腦膜及腦實(shí)質(zhì)病變顯示具有一定差異。石等[12]對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行半劑量3D-CE-FLAIR掃描發(fā)現(xiàn)，該序列對(duì)腦膜微小轉(zhuǎn)移病變檢出的敏感性高于3D-CE-T1WI。Ahn等[13]對(duì)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用雙倍濃度對(duì)比劑的觀察結(jié)果表明，3D-CE-FLAIR比3D-CE-GRE T1WI顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微小病灶更佳。因此，推測(cè)軟腦膜BBB破壞時(shí)較低濃度即可觀察到少量對(duì)比劑滲出到蛛網(wǎng)膜下腔，而腦實(shí)質(zhì)內(nèi)BBB破壞可能需要更高濃度才可觀察到微小病灶內(nèi)對(duì)比劑積聚。針對(duì)不同部位和不同性質(zhì)病灶CE-FLAIR所需要的對(duì)比劑劑量仍需要進(jìn)一步研究。

2.2.2 原發(fā)腦腫瘤 周等[14]研究發(fā)現(xiàn)CE-FLAIR與CE-T1WI對(duì)顱內(nèi)腫瘤性病變顯示率無(wú)差異，但CEFLAIR對(duì)腦溝凸面、側(cè)腦室旁和腦室內(nèi)腫瘤的檢出和輪廓顯示優(yōu)于CE-T1WI，只是噪聲比、強(qiáng)化率不如CE-T1WI，腫瘤強(qiáng)化效應(yīng)不及CE-T1WI。CEFLAIR還可提高腫瘤-腦脊液及腫瘤-正常組織背景對(duì)比度，對(duì)指導(dǎo)立體定向放射治療勾畫(huà)病灶范圍具有重要參考價(jià)值[15]。腦膜瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)腦外腫瘤，腦膜瘤的CE-FLAIR強(qiáng)化模式與CE-T1WI有所不同，部分腦膜瘤在CE-FLAIR可出現(xiàn)邊緣環(huán)形強(qiáng)化高于中央?yún)^(qū)強(qiáng)化，這種強(qiáng)化模式可能與病灶大小有關(guān)。Oguz等[16]推測(cè)病灶>2 cm時(shí)可能同時(shí)有腦內(nèi)及腦外動(dòng)脈參與供血，邊緣可能為軟腦膜動(dòng)脈供血，對(duì)比劑濃度低于中央，CE-FLAIR對(duì)低濃度對(duì)比劑產(chǎn)生的輕微T1效應(yīng)敏感，因此出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化。部分研究[17-18]將腦膜瘤的CE-FLAIR與DSA對(duì)比，也證實(shí)部分環(huán)形強(qiáng)化病灶可見(jiàn)軟腦膜供血，病理染色顯示環(huán)形強(qiáng)化區(qū)域微血管密度高于無(wú)環(huán)形強(qiáng)化病灶。以上研究表明，CE-FLAIR能提供更多關(guān)于腦膜瘤與腦實(shí)質(zhì)交界面的病理特征及血供情況，為臨床治療提供更多有價(jià)值信息。垂體微腺瘤與Rathke囊腫均可無(wú)癥狀或?qū)е聝?nèi)分泌紊亂，從臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查上很難區(qū)分。CE-FLAIR對(duì)鑒別微腺瘤囊變及Rathke囊腫具有優(yōu)勢(shì)。微腺瘤囊變CE-FLAIR延時(shí)掃描呈高信號(hào)，提示少量對(duì)比劑滲入，而囊腫則不強(qiáng)化[19]。Chatain等[20]發(fā)現(xiàn)CE-FLAIR掃描結(jié)合3D梯度回波CE-T1WI序列可提高Cushing垂體微腺瘤的診斷準(zhǔn)確率，尤其對(duì)CE-T1WI檢查陰性的病人，可成為垂體微腺瘤動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的重要補(bǔ)充；但該研究?jī)H是針對(duì)特定類型微腺瘤病人進(jìn)行的，對(duì)其他類型微腺瘤的診斷效果沒(méi)有涉及。相比于CE-T1WI，CE-FLAIR垂體強(qiáng)化不明顯，更易觀察Rathke囊腫和囊性顱咽管瘤是否存在囊壁強(qiáng)化，故可行鑒別[21]。CE-FLAIR對(duì)判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的腦脊液播散也具有較高敏感性，可發(fā)現(xiàn)輕微的軟腦膜強(qiáng)化，能更全面客觀地評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度，對(duì)臨床手術(shù)決策及制定放化療方案具有重要參考價(jià)值[4]。

2.3 腦血管病變 急性缺血性腦梗死、血管內(nèi)介入治療后再灌注損傷等多種情況下可出現(xiàn)BBB破壞，軟腦膜血管內(nèi)對(duì)比劑可滲漏至蛛網(wǎng)膜下腔，CEFLAIR可成為BBB破壞的重要監(jiān)測(cè)手段，提供直接影像學(xué)證據(jù)[22]。Warach等[23]在2例腦梗死病人行血管內(nèi)溶栓術(shù)后的CE-FLAIR影像上發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔線樣強(qiáng)化，而腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常強(qiáng)化，這一現(xiàn)象首次被命名為高信號(hào)急性再灌注標(biāo)記（hyperintense acute reperfusion marker，HARM）。 該征象出現(xiàn)的原因及機(jī)制較復(fù)雜，可能與年齡、再灌注損傷、溶栓、血管內(nèi)介入、基質(zhì)金屬蛋白酶、較高濃度Gd對(duì)比劑以及慢性腎功能不全等因素相關(guān)[24-25]。目前HARM出現(xiàn)的比例及意義尚不完全明確，急性卒中病人中30%～40%可出現(xiàn)HARM[3]，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA） 病人中約 10%可見(jiàn)HARM[26]。 Nadareishvili等[27]發(fā)現(xiàn) HARM 征陽(yáng)性的急性卒中病人，血液中的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于陰性組，提示存在明顯全身性炎癥反應(yīng)，更易引起B(yǎng)BB破壞。Latour等[28]提出HARM可能預(yù)示更高的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，而Rozanski等[29]的研究則認(rèn)為兩者無(wú)明顯相關(guān)性，出現(xiàn)這種差異可能與2個(gè)研究納入病人的類型、年齡及試驗(yàn)方法差異有關(guān)。Gupta等[30]對(duì)比前循環(huán)大血管梗死血管內(nèi)溶栓后HARM征陽(yáng)性組與陰性組病人早期神經(jīng)恢復(fù)情況，陽(yáng)性組較陰性組恢復(fù)更差，HARM征陽(yáng)性可能反映了缺血再灌注損傷引起的BBB破壞。HARM征在判斷卒中病人預(yù)后方面具有重要價(jià)值，但其更多臨床意義仍有待進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)[31-33]報(bào)道頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架術(shù)及顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞等血管介入術(shù)后24～48 h內(nèi)也可以觀察到HARM征，推測(cè)與支架后血流動(dòng)力學(xué)改變、缺血后再灌注損傷及醫(yī)源性操作等因素所致的BBB破壞有關(guān)；此時(shí)HARM征通常為一過(guò)性可逆反應(yīng)，病人無(wú)明顯DWI陽(yáng)性病灶，可無(wú)明顯神經(jīng)癥狀或出現(xiàn)暫時(shí)性神經(jīng)功能缺損。以上研究表明CE-FLAIR有無(wú)腦膜異常強(qiáng)化可反映BBB完整性，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)BBB改變，為研究諸多疾病與BBB破壞之間的關(guān)系提供影像學(xué)依據(jù)。此外，CE-FLAIR用于視網(wǎng)膜病變的研究也具有其優(yōu)勢(shì)，部分急性腦梗死病人和慢性血管性視網(wǎng)膜病變病人，采用CE-FLAIR延遲掃描可發(fā)現(xiàn)眼球內(nèi)有強(qiáng)化，提示少量對(duì)比劑滲漏，其機(jī)制可能為血眼屏障破壞[33]。

2.4 脫髓鞘性疾病 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種常見(jiàn)臨床炎性脫髓鞘疾病，MR在疾病診斷、監(jiān)測(cè)病變活動(dòng)性方面具有重要價(jià)值。但是，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的病灶常與臨床神經(jīng)缺損癥狀及預(yù)后不相符。研究[35]表明3D-CE-FLAIR序列較常規(guī)MR序列可檢測(cè)出更多的病灶，為臨床神經(jīng)缺損癥狀定位及解釋提供更多影像學(xué)證據(jù)，對(duì)監(jiān)測(cè)斑塊活動(dòng)性也具有更高敏感性。病理研究[36]顯示MS病人腦膜存在炎癥反應(yīng)，但其發(fā)生比例尚不清楚，可采用3D-CE-FLAIR檢測(cè)MS軟腦膜的強(qiáng)化以發(fā)現(xiàn)病灶。Makshakov等[37]對(duì)54例MS病人從其發(fā)病起進(jìn)行持續(xù)5年追蹤研究，觀察3D-CE-FLAIR上的軟腦膜強(qiáng)化，并測(cè)評(píng)病人擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分、灰質(zhì)體積，結(jié)果顯示軟腦膜強(qiáng)化陽(yáng)性組癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、殘疾狀態(tài)量表評(píng)分更高且灰質(zhì)萎縮更明顯，提示軟腦膜強(qiáng)化是獨(dú)立預(yù)測(cè)MS病人皮質(zhì)萎縮及肢體功能障礙的重要生物學(xué)標(biāo)志。有文獻(xiàn)[38]報(bào)道在7 T高場(chǎng)下采用CE 3D-FLAIR可觀察到MS病人腦膜強(qiáng)化的4種類型：沿著蛛網(wǎng)膜下腔線樣強(qiáng)化、蛛網(wǎng)膜下腔結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化、血管壁樣強(qiáng)化以及硬腦膜點(diǎn)樣強(qiáng)化，其強(qiáng)化形態(tài)符合腦膜淋巴管及神經(jīng)膠質(zhì)淋巴管系統(tǒng)分布；其中軟腦膜強(qiáng)化結(jié)節(jié)數(shù)量持續(xù)增加的MS病人預(yù)后更差，提示該強(qiáng)化模式可能反映了軟腦膜持續(xù)炎癥改變，更容易出現(xiàn)臨床進(jìn)展，是反映預(yù)后的重要影像學(xué)標(biāo)記。

視神經(jīng)炎可見(jiàn)于MS、視神經(jīng)脊髓炎及其他脫髓鞘相關(guān)疾病，CE-T1WI顯示視神經(jīng)強(qiáng)化不敏感，可采用對(duì)視神經(jīng)周圍軟腦膜強(qiáng)化更敏感的3D-CE脂肪抑制 （fat suppression，F(xiàn)S）-FLAIR 序列檢測(cè)。Boegel等[39]的回顧性研究顯示，3D-CE-FS-FLAIR對(duì)視神經(jīng)炎的檢出的敏感度、特異度分別為71.4%～77.1%、93.8%～95.4%，但對(duì)視神經(jīng)萎縮顯示不敏感。MS伴視神經(jīng)炎的病人中約73.5%可見(jiàn)視神經(jīng)周圍軟腦膜強(qiáng)化，且該征象陽(yáng)性組顱內(nèi)T2高信號(hào)斑塊出現(xiàn)概率、腦脊液特異性寡克隆帶陽(yáng)性率及癥狀持續(xù)時(shí)間均明顯高于陰性組[40]。但是，目前3D-CE-FSFLAIR影像仍存在脂肪及腦脊液抑制不均，一定程度影響結(jié)果判讀，進(jìn)一步序列優(yōu)化是今后研究方向。目前CE-FLAIR已成為脫髓鞘疾病、視神經(jīng)病變影像學(xué)診斷的重要手段，對(duì)病程進(jìn)展監(jiān)測(cè)、預(yù)后等方面具有重要價(jià)值。

2.5 內(nèi)耳疾病 內(nèi)耳病變主要包括梅尼埃病、突聾、自身免疫性內(nèi)耳疾病等，這些疾病可出現(xiàn)不同程度內(nèi)淋巴積水。由于內(nèi)耳結(jié)構(gòu)微小、解剖位置深，難以進(jìn)行病理性檢查，常規(guī)影像學(xué)檢查手段難以發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，主要依靠臨床癥狀及聽(tīng)力檢查診斷。3D-CE-FLAIR能為內(nèi)耳疾病診斷提供更直接影像學(xué)證據(jù)，有望成為新的影像診斷方向。給藥途徑可經(jīng)過(guò)鼓室內(nèi)注射或靜脈注射Gd對(duì)比劑，對(duì)比劑均可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴間隙，可使高信號(hào)外淋巴液與低信號(hào)內(nèi)淋巴液形成對(duì)比。內(nèi)淋巴積水時(shí)壓迫外淋巴間隙，形成形態(tài)缺損，間接反映內(nèi)淋巴結(jié)積水。研究[41]表明2種給藥方式對(duì)檢測(cè)內(nèi)淋巴積水效果相當(dāng)，鼓室給藥濃度較高，但是靜脈注射操作簡(jiǎn)易并利于雙側(cè)內(nèi)耳對(duì)比，可評(píng)價(jià)血管外淋巴屏障完整性。趙等[42]研究結(jié)果表明3D-CE-FLAIR上顯示梅尼埃病病人內(nèi)淋巴積水陽(yáng)性率達(dá)85%，對(duì)前庭積水顯示效果較好，耳蝸積水顯示欠佳，這與MRI分辨率有限、注射藥物技術(shù)、圓窗膜通透性等差異有關(guān)。不同內(nèi)耳疾病的最佳成像時(shí)間有所不同，Kim等[43]研究提示非炎癥性病變延時(shí)10 min掃描優(yōu)于延時(shí)4 h，而炎癥性疾病如神經(jīng)炎選擇4 h延時(shí)掃描更佳。盡管CE 3D-FLAIR能顯示內(nèi)耳內(nèi)淋巴水腫及程度，但是目前仍存在掃描分辨率不足，以及影像判讀和測(cè)量方法等方面的局限性，有待今后進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

CE-FLAIR作為常規(guī)CE-T1WI的有力補(bǔ)充，能夠?yàn)槟X腫瘤、腦血管病、脫髓鞘疾病、內(nèi)耳疾病等的診斷、治療監(jiān)測(cè)提供更多影像學(xué)信息，為BBB破壞的研究提供新的影像技術(shù)方向。CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病應(yīng)用的潛在價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究和挖掘。