楊蕾 張傳玉*

肺癌在我國是最常見且死亡率最高的惡性腫瘤[1]。 非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌病例的83%，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期[2]。隨著腫瘤分子生物學(xué)水平的進(jìn)展，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療成為肺癌治療的研究熱點(diǎn)。盡管間變性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排在NSCLC中發(fā)生率相對(duì)較低，但已顯示出其對(duì)ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的良好治療反應(yīng)[3]。腫瘤具有高度的時(shí)間和空間異質(zhì)性，單次活檢取得的組織標(biāo)本不能反映基因的全面信息，并且由于組織活檢為有創(chuàng)性，多次活檢在臨床中不可行。影像檢查能夠量化腫瘤結(jié)構(gòu)和功能的空間和時(shí)間變化，因此可以通過影像特征的變化來確定腫瘤內(nèi)部的變化。影像組學(xué)是對(duì)高通量成像數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理和分析，可以捕捉到肉眼無法識(shí)別的信息[4]。發(fā)現(xiàn)與ALK基因重排陽性相關(guān)的影像組學(xué)特征或常規(guī)特征，對(duì)肺癌的診斷、治療、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估等具有指導(dǎo)意義。

1 ALK基因重排及抑制劑相關(guān)研究

ALK基因于1994年在間變性大細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，屬于胰島素受體超家族，編碼ALK受體酪氨酸激酶。ALK基因與NSCLC的關(guān)系于2007年被首次報(bào)道[5]，當(dāng)時(shí)在一組日本病人中發(fā)現(xiàn)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（echinodern microtubule-associated protein-like 4,EML4）與 ALK發(fā)生重排，產(chǎn)生EML4-ALK融合癌基因，EML4-ALK融合癌基因促進(jìn)惡性腫瘤生長和增殖，可成為一個(gè)新的分子靶點(diǎn)。

ALK-TKI在臨床上已被用于ALK重排型肺癌的一線、二線或輔助治療藥物。克唑替尼是第一代ALK-TKI，但大多數(shù)使用克唑替尼治療的病人在數(shù)年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。隨后，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第二代ALK-TKI(色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼)和第三代ALK-TKI（勞拉替尼）在臨床上使用。第二代ALK-TKI也會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，多為繼發(fā)性ALK突變。恩沙替尼是新一代ALKTKI，對(duì)ALK重排型肺癌病人有良好的抗腫瘤作用，并對(duì)第一、二代ALK-TKI產(chǎn)生的繼發(fā)性ALK突變有獨(dú)特效果[6]。

2 ALK基因與影像組學(xué)的關(guān)系

ALK重排型肺癌的靶向治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，因此識(shí)別出含有ALK重排陽性的病人是精準(zhǔn)治療的前提；但由于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，局部組織得到的基因信息不能代表整個(gè)腫瘤病灶的信息；而影像特征與基因組信息有很好的互補(bǔ)性，無創(chuàng)的影像方法能重復(fù)提供腫瘤病灶的全面信息。美國國家癌癥研究所（The National Cancer Institute，NCI）研討會(huì)報(bào)告中建議用醫(yī)學(xué)影像特征提取法取代重復(fù)活檢[7]。影像組學(xué)可以提取海量的定量特征，通過計(jì)算機(jī)提取隱藏在ALK重排陽性病人影像中的大量信息，尋找ALK基因的成像替代物。用影像特征解釋基因信息，雖不能完全替代穿刺活檢，但對(duì)肺癌ALK重排狀態(tài)的預(yù)測(cè)有一定的輔助價(jià)值，可以更好地指導(dǎo)臨床制定病人的個(gè)體化治療方案并評(píng)估預(yù)后等。

3 ALK重排型肺癌的影像特征

3.1 影像組學(xué)高通量特征 影像組學(xué)是近年來新興的熱門研究領(lǐng)域，為預(yù)測(cè)ALK基因表達(dá)提供了一種新的定量分析方法，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。Song等[8]利用一階特征、形狀特征和紋理特征，從335例肺腺癌病人 （ALK重排陽性112例，ALK重排陰性223例）的術(shù)前CT平掃影像中提取了1 218個(gè)影像組學(xué)特征，然后篩選出3個(gè)與ALK重排陽性相關(guān)的影像組學(xué)特征，這些特征提示ALK重排陽性的肺腫瘤更易表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，影像組學(xué)特征能夠區(qū)分ALK重排陽性與ALK重排陰性的肺腺癌，受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）在訓(xùn)練組中為0.83，驗(yàn)證組中為0.80；臨床特征、常規(guī)CT特征與影像組學(xué)特征相結(jié)合，可以顯著提高模型的預(yù)測(cè)效能，AUC在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中均為0.88。宋等[9]對(duì)195例肺腺癌病人（其中ALK重排陽性60例）的臨床及影像資料分析發(fā)現(xiàn)，ALK重排陽性組病人明顯較ALK重排陰性組年輕，2組間性別、病變大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每個(gè)病灶提取1 232個(gè)影像組學(xué)特征，使用全部組學(xué)特征進(jìn)行建模，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.88和0.78，表明影像組學(xué)特征可以有效預(yù)測(cè)肺腺癌的ALK基因表達(dá)；該研究還探討了不同組學(xué)模型的表現(xiàn)，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣特征模型在預(yù)測(cè)肺腺癌ALK基因突變時(shí)效能最優(yōu)。Yoon等[10]回顧性研究了539例肺腺癌病人的臨床資料、ALK狀態(tài)、CT特征，其中ALK重排陽性47例（8．7%），對(duì)4個(gè)臨床特征和57個(gè)影像特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ALK重排與c-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶 （c－ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）、轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection,RET）原癌基因融合的病人在腫瘤分期、中央部位、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax），1、2、3 體素距離的均勻性和2體素距離的均值有顯著差異；該研究還發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征可以很好地區(qū)分不同的腫瘤基因表型。這些研究結(jié)果表明高通量影像特征對(duì)ALK重排型肺癌的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值，有潛在應(yīng)用前景。另外，影像組學(xué)方法通過計(jì)算機(jī)提取ALK重排陽性腫瘤的信息，省時(shí)省力、相對(duì)客觀，并且能夠獲得常規(guī)影像無法觀察到的信息。

3.2 常規(guī)CT形態(tài)學(xué)特征 除了研究高通量定量特征外，常規(guī)CT形態(tài)特征相關(guān)性研究也是預(yù)測(cè)ALK重排型肺癌的重要方法。ALK重排型NSCLC病人與非ALK重排型的病人可能具有不同的影像學(xué)特征，采用無創(chuàng)性成像方法進(jìn)行鑒別，對(duì)肺癌的診斷、鑒別診斷及治療具有非常重要價(jià)值。Mendoza等[11]通過薈萃分析研究ALK重排型NSCLC的臨床特征和影像表現(xiàn)，共納入12項(xiàng)研究，有20.63%（456/2 210例）的病人存在ALK重排，通過對(duì)病灶位置、大小、實(shí)性程度、CT密度以及是否有毛刺、分葉、鈣化、空氣支氣管征、空洞或空泡征的評(píng)估分析，結(jié)果顯示ALK重排好發(fā)于不吸煙年輕女性，與實(shí)性、較少出現(xiàn)空洞及空氣支氣管征有關(guān)，易發(fā)生淋巴結(jié)病變、癌性淋巴管炎、胸腔積液以及胸膜和心包轉(zhuǎn)移；但與病灶大小和有無毛刺、分葉等不相關(guān)。Rizzo等[12]比較ALK重排型肺癌與非ALK重排型肺癌的臨床特征和影像表現(xiàn)，結(jié)果顯示兩者的年齡、胸腔積液的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其AUC為0.65，ALK重排陽性組與陰性組在分葉征、空氣支氣管征的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[13]通過薈萃分析研究ALK重排型NSCLC的CT表現(xiàn)，納入16篇文獻(xiàn)，共3 113例NSCLC病人，ALK重排陽性528例，對(duì)Meta分析篩選出的18個(gè)CT特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非ALK重排型NSCLC相比，ALK重排型的CT表現(xiàn)為腫瘤呈實(shí)性、中央型、直徑＜3 cm，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度低，且易出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎、胸腔積液和胸膜轉(zhuǎn)移，而肺轉(zhuǎn)移少見。Mendoza等[14]將119例ALK重排型與98例非ALK重排且無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變（ALK-/EGFR-）的Ⅳ期NSCLC影像特征進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)ALK陽性NSCLC以不吸煙的年輕病人為主，腫瘤多位于肺下葉，呈實(shí)性，無空氣支氣管征，且易發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎和骨轉(zhuǎn)移。Seto等[15]研究也發(fā)現(xiàn)ALK重排型NSCLC中淋巴結(jié)受累和淋巴擴(kuò)散的頻率較高。綜上，與非ALK重排型肺癌相比較，ALK重排型肺癌多發(fā)生在不吸煙的年輕女性，在CT表現(xiàn)上腫瘤多為實(shí)性，且易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變，但在腫瘤大小、分葉征、空氣支氣管征、強(qiáng)化特點(diǎn)等方面不同研究的結(jié)果不同，因此需要大樣本、多中心的前瞻性研究綜合分析驗(yàn)證。另外，常規(guī)影像特征是描述病灶形態(tài)學(xué)信息的通用詞匯，易受觀察者主觀因素和設(shè)備參數(shù)的影響，且操作過程耗時(shí)。

3.3 多功能、多參數(shù)CT特征 一些文獻(xiàn)對(duì)多功能、多參數(shù)CT特征與ALK基因之間的關(guān)系進(jìn)行了探究。PET/CT是目前肺癌診斷和分期的重要影像方法之一。Ruan等[16]回顧性分析了699例NSCLC病人的臨床資料、ALK狀態(tài)以及SUVmax等PET/CT數(shù)據(jù)，多因素邏輯回歸分析顯示年齡小、從不吸煙、高SUVmax、低糖酵解總量水平和高癌胚抗原值是ALK重排的獨(dú)立決定因素。Putora等[17]研究也認(rèn)為ALK重排型病人具有較高的SUVmax。但也有研究表明，SUVmax不是預(yù)測(cè)ALK重排型NSCLC的獨(dú)立因素。Lv等[18]認(rèn)為只有年齡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是ALK陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Aras等[19]也認(rèn)為ALK重排在年輕、女性、不吸煙的肺腺癌病人中更為常見，但與SUVmax、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不相關(guān)。雙源能譜CT也可用于研究影像特征與ALK基因的相關(guān)性，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，尚未發(fā)現(xiàn)與ALK重排相關(guān)的定量參數(shù)。Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)只有年齡（OR=0.933，P=0.008）與 ALK重排顯著相關(guān)?？梢姡珹LK重排與PET/CT和雙源能譜CT參數(shù)是否具有相關(guān)性，不同研究結(jié)論不一，有待進(jìn)一步研究。此外，影像組學(xué)特征與常規(guī)影像特征、多功能、多參數(shù)CT特征及臨床特征相結(jié)合，可能會(huì)提高ALK基因的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

4 ALK重排與EGFR突變型肺癌影像特征的比較

ALK重排和EGFR突變往往是相互排斥的，并且兩者的靶向治療藥物不同，而獲得準(zhǔn)確的分子表型是精準(zhǔn)治療的前提，了解影像特征可能有助于區(qū)分ALK重排與EGFR突變[21]。Kim等[22]對(duì)手術(shù)切除的25例ALK重排NSCLC和101例EGFR突變NSCLC的臨床病理表現(xiàn)、術(shù)前CT征象進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以確定ALK重排的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，結(jié)果顯示，與EGFR突變病人相比，ALK重排與CT上腫瘤為實(shí)性、有分葉征和低強(qiáng)化狀態(tài)顯著相關(guān)，這3個(gè)CT征象和年齡是預(yù)測(cè)ALK重排的重要獨(dú)立因子，其AUC為0.832，預(yù)測(cè)模型的敏感度和特異度分別為72.0%、85.5%。Mori等[23]通過研究亞洲群體中NSCLC的CT特征與ALK重排和EGFR突變之間的相關(guān)性，基于Akaike信息準(zhǔn)則的簡約模型顯示，ALK重排型肺癌常見于年輕病人，在影像特征方面，中央型、實(shí)性、腫瘤體積大、無空氣支氣管征以及易發(fā)生淋巴結(jié)病變與ALK重排型肺癌密切相關(guān)。Wang等[24]對(duì)比分析了經(jīng)手術(shù)治療的41例ALK重排和66例EGFR突變的肺腺癌病人，從其中篩選出3個(gè)臨床病理表現(xiàn)和5個(gè)CT特征作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，然后采用向后剔除法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將有無N1區(qū)淋巴結(jié)腫大定為參照組，結(jié)果顯示ALK重排的肺腺癌病人較EGFR基因突變病人的年齡更小，CT上更易表現(xiàn)為實(shí)性和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但ALK重排陽性組在分葉征、強(qiáng)化方面與EGFR突變陽性組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Park等[25]的研究也得出相似結(jié)論，認(rèn)為ALK重排型肺癌病人更年輕，更易表現(xiàn)為實(shí)性為主的生長，易發(fā)生淋巴結(jié)病、結(jié)外侵犯、癌性淋巴管炎，且肺內(nèi)轉(zhuǎn)移少見。Miao等[26]回顧性分析ⅢB-Ⅳ期肺腺癌病人（ALK重排陽性33例，EGFR突變陽性118例）的臨床資料、高分辨CT影像，多因素分析顯示年齡、血清癌胚抗原、腫瘤大小、邊界清晰度和腦轉(zhuǎn)移是區(qū)分ALK重排和EGFR突變的晚期肺腺癌的獨(dú)立因素；研究還分析了其中26例病人 （ALK重排陽性8例，EGFR突變陽性18例）的術(shù)前PET/CT影像，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SUVmax的截?cái)嘀禐?.95時(shí)，ALK重排組與EGFR突變組的SUVmax差異顯著。

5 ALK重排型肺癌的預(yù)后評(píng)估

腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性與腫瘤的侵襲性相關(guān)，而腫瘤的侵襲性反映了其不良預(yù)后。影像組學(xué)特征將腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性變?yōu)榭梢暬畔?，?duì)評(píng)估腫瘤的侵襲性和預(yù)后至關(guān)重要。Li等[27]從接受靶向治療的Ⅳ期NSCLC病人 （ALK重排 63例，EGFR突變105例）的治療前的增強(qiáng)CT影像中提取481個(gè)影像組學(xué)特征，采用Pearson相關(guān)分析和最小絕對(duì)收縮與選擇算子算法進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示包含3個(gè)特征的影像組學(xué)特征對(duì)ALK重排陽性的NSCLC病人的預(yù)后有顯著的預(yù)測(cè)作用，并可以顯著地對(duì)ALK重排陽性的NSCLC病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，且優(yōu)于其他預(yù)后因素。Xu等[28]回顧性分析了132例ALK重排陽性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC病人的術(shù)前胸部CT影像，共提取203個(gè)影像組學(xué)特征，采用最小絕對(duì)收縮與選擇算子算法和留一法交叉驗(yàn)證，篩選出1個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，然后應(yīng)用多因素Logistic回歸分析建立ALK重排陽性NSCLC病人的腦轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其中105例基線檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)行隨訪和預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證，結(jié)果表明基于影像組學(xué)特征建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)治療期間或治療后Ⅲ/Ⅳ期ALK陽性NSCLC病人的腦轉(zhuǎn)移有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)腦轉(zhuǎn)移病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值不大?；谟跋窠M學(xué)的臨床預(yù)后評(píng)估方法較傳統(tǒng)TNM分期方法可以更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)ALK重排型腫瘤病人的預(yù)后。

6 小結(jié)

影像組學(xué)彌補(bǔ)了常規(guī)影像特征及傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法的不足，具有不易受主觀因素影響、無創(chuàng)及可重復(fù)性的特點(diǎn)，為解決腫瘤的異質(zhì)性問題提供了一種新思路。但是，ALK重排型肺癌的影像組學(xué)研究尚處于早期階段，尚存在無統(tǒng)一的度量標(biāo)準(zhǔn)和分析軟件；大部分為回顧性研究，樣本量小、數(shù)據(jù)不完善等問題。隨著影像組學(xué)進(jìn)一步成熟，通過建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)共享，影像組學(xué)特征與其他征象相結(jié)合，將對(duì)ALK重排型肺癌的預(yù)測(cè)及病人的預(yù)后方面提供更多的信息。