曾鳳霞 陳衛(wèi)國(guó) 秦耿耿*

肝纖維化是指各種急性或慢性肝損傷刺激肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，引起細(xì)胞外基質(zhì)和膠原沉積等一系列病理及生理變化[1]。目前國(guó)際上常用的肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)為METAVIR及Ishak評(píng)分系統(tǒng)，分別將肝纖維化分為F0-F4及F0-F6期，其中F0為無(wú)纖維化，F(xiàn)4或F6為早期肝硬化。當(dāng)潛在的損傷因素如病毒性肝炎、脂肪肝、膽汁淤積等持續(xù)存在時(shí)，肝纖維化可發(fā)展為不可逆的肝硬化，從而明顯增加病人罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。在肝纖維化及肝硬化早期及時(shí)對(duì)癥治療，可減慢、終止甚至逆轉(zhuǎn)病變進(jìn)程[4]。因此，早期診斷肝纖維化對(duì)于防治肝硬化、肝癌具有重要意義。目前肝組織穿刺活檢仍是肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查存在許多局限性，包括有創(chuàng)性、并發(fā)癥（如出血、感染、疼痛等）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、抽樣誤差及閱片者間偏倚等[5]。無(wú)創(chuàng)性診斷肝纖維化并進(jìn)行分期成為臨床研究的重點(diǎn)。多種影像技術(shù)在肝纖維化的診斷中應(yīng)用廣泛，基于CT、MRI、超聲等影像的人工智能方法在肝纖維化診斷中的應(yīng)用也在日漸增多。

1 影像技術(shù)在肝纖維化定量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

超聲、CT、MRI等常規(guī)影像診斷技術(shù)對(duì)晚期肝纖維化及肝硬化的診斷具有一定價(jià)值，但對(duì)早期肝纖維化的診斷價(jià)值有限。一些新的成像技術(shù)及序列，如超聲彈性成像、CT灌注成像、功能MR成像等，在一定程度上提高了肝纖維化分期的診斷準(zhǔn)確性。超聲彈性成像能夠半定量、定量地對(duì)肝纖維化及其程度進(jìn)行早期診斷。臨床上比較常用的有剪切波速度成像，如瞬時(shí)彈性成像（transient elastography,TE）、實(shí)時(shí)二維剪切波彈性成像 （two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE）和實(shí)時(shí)組織彈性成像（real-time tissue elastography,RTE）等。多項(xiàng)研究[6-9]表明，超聲彈性成像對(duì)F2-4期肝纖維化的診斷價(jià)值優(yōu)于普通超聲，但其測(cè)量結(jié)果可能受到體質(zhì)量指數(shù)、肋間隙狹窄、肝炎、膽汁淤積等諸多因素的影響。CT灌注成像可通過血流灌注量化活體組織血流動(dòng)力學(xué)情況。研究[10-11]顯示CT灌注成像能早期無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝纖維化的血流動(dòng)力學(xué)改變，但采用不同的對(duì)比劑、注射流率及計(jì)算模型可能會(huì)影響灌注參數(shù)的測(cè)量結(jié)果。功能MRI包括擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散峰度成像(DKI)及MR彈性成像（MRE）。DWI對(duì)早期肝纖維化的診斷價(jià)值有限，且受b值的影響較大[12-13]。DKI是DWI技術(shù)的延伸，DKI模型比DWI更有利于進(jìn)一步了解肝臟中水分子的擴(kuò)散狀態(tài)和組織顯微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，在肝纖維化分期中表現(xiàn)出更好的性能[14-15]。但是，目前DKI用于肝纖維化的研究尚未完全成熟，其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步探索[16]。MRE被證明是臨床最可靠的無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷及分期方法，在輕度肝纖維化的診斷中具有較好的診斷效能[17]，但其測(cè)量是通過肝臟的硬度來(lái)反映纖維化的程度，一些干擾因素（如餐后狀態(tài)、伴脂肪變性、膽汁淤積等）會(huì)造成對(duì)肝纖維化分期的高估。

2 影像組學(xué)在肝纖維化中的應(yīng)用

近年來(lái)，以影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，在疾病識(shí)別、病灶分類及分割等領(lǐng)域均表現(xiàn)出優(yōu)異的性能[18-19]。影像組學(xué)以影像分析、特征提取、標(biāo)簽篩選及模型構(gòu)建為基礎(chǔ)，利用不同的影像特征直觀定量地描述病灶狀態(tài)，通過模型訓(xùn)練的方法將病理或者基因結(jié)果相關(guān)聯(lián)，從而為臨床決策提供有力的影像學(xué)依據(jù)[20]。特征提取是影像組學(xué)的關(guān)鍵，在肝纖維化的研究中，最常使用的特征是肝臟影像的紋理特征，通過區(qū)分肉眼不可見的細(xì)微的紋理改變，從而對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期。

2.1 基于超聲的影像組學(xué) Li等[21]基于常規(guī)超聲影像上肝臟回聲紋理的異質(zhì)性進(jìn)行影像組學(xué)分析，根據(jù)肝纖維化面積來(lái)量化肝纖維化程度，能夠準(zhǔn)確地區(qū)分F0-3期和F4-6期肝纖維化，受試者操作特征（ROC）曲線下面積 （area under curve,AUC）高達(dá)98.5%，特異度為93.3%，敏感度為93.7%。但由于超聲檢查受到超聲醫(yī)師主觀因素影響，獲得的肝臟影像紋理的對(duì)比度、角度等變化較大，準(zhǔn)確識(shí)別肝臟超聲影像的紋理存在困難。Acharya等[22]在常規(guī)B超影像的基礎(chǔ)上，利用二維輪廓變換，有效地從變換后的影像中提取紋理特征，并采用基于核判別分析的特征約簡(jiǎn)技術(shù)和基于方差分析的特征排序技術(shù)相結(jié)合的方法，將影像劃分為肝纖維化的不同階段，準(zhǔn)確度達(dá)91.46%，敏感度為92.16%，特異度為88.92%。

2.2 基于CT的影像組學(xué) CT紋理分析是一種通過分析影像中像素或體素灰度的分布或關(guān)系來(lái)量化興趣區(qū)異質(zhì)性的技術(shù)，Lubner等[23]發(fā)現(xiàn)CT紋理特征的改變與潛在的肝纖維化程度有關(guān)，其中峰度和偏斜度與肝纖維化的程度呈負(fù)相關(guān)，平均灰度強(qiáng)度和熵則呈正相關(guān)，而峰度和偏斜度的分類準(zhǔn)確性較好，AUC值達(dá)到了0.86～0.87。基于CT增強(qiáng)影像的紋理分析能夠提高對(duì)不同程度肝纖維化的診斷能力，Daginawala等[24]從肝臟門靜脈期CT影像中篩選出19種不同的紋理特征（包括直方圖特征、灰度共生矩陣、法則特征等），這些特征能夠區(qū)分F0-2與F3-6、F0-3與 F4-6、F0-4與 F5-6期肝纖維化。 Pickhardt等[25]對(duì)469例丙型肝炎病人進(jìn)行腹部CT和實(shí)驗(yàn)室檢查，納入包括CT紋理特征在內(nèi)的9個(gè)CT影像特征和2個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析，其中結(jié)合所有參數(shù)的模型診斷F2-4、F3-4和F4期肝纖維化的性能最高，AUC分別為0.928、0.956和0.972，該項(xiàng)研究表明，將多種關(guān)鍵的肝纖維化指標(biāo)結(jié)合在一起的多參數(shù)模型能夠顯著提高肝纖維化的分期能力。

2.3 基于MRI的影像組學(xué) MRI影像可顯示肝纖維化與正常肝實(shí)質(zhì)之間的良好對(duì)比度，在紋理分析方面應(yīng)用較為廣泛。House等[26]對(duì)肝纖維化病人的T2WI影像進(jìn)行紋理分析，提取角二階矩、對(duì)比度、逆差分矩、和熵等14個(gè)紋理特征，發(fā)現(xiàn)不同的紋理特征在區(qū)分不同肝纖維化分期上性能不同，其中逆差分矩、差熵、和熵是鑒別肝纖維化和非肝纖維化的最佳紋理特征。在此基礎(chǔ)上，該研究將年齡、肝臟脂肪變等特征納入廣義線性模型，大大提高了模型對(duì)肝纖維化和非肝纖維化的鑒別能力，AUC值達(dá)0.91。改變回波時(shí)間可以改善影像的對(duì)比度進(jìn)而提高模型的評(píng)估性能。同理，基于MRI增強(qiáng)影像的紋理分析也能進(jìn)一步改善對(duì)肝纖維化的診斷及分期性能。有研究者[27]使用增強(qiáng)后的MR影像構(gòu)建和驗(yàn)證基于影像組學(xué)的肝纖維化分期模型，提取的組學(xué)特征包括一階特征（包括均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、熵、能量、均勻性和變異系數(shù)8個(gè)特征）和高階紋理特征（包括24個(gè)灰度共生矩陣特征和11個(gè)灰度游程矩陣特征）。在驗(yàn)證集中，該模型在區(qū)分F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的AUC值分別為0.91、0.87、0.88。此外，功能MRI序列在診斷肝纖維化中也有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，對(duì)這些影像進(jìn)行紋理分析也展現(xiàn)出優(yōu)異的評(píng)估性能。Barry等[28]利用來(lái)自肝纖維化飲食小鼠模型的離體肝組織，從其DWI影像中提取了基于直方圖的、灰度共生矩陣和灰度游程步長(zhǎng)的特征，研究結(jié)果證實(shí)，基于DWI影像的紋理特征與肝纖維化分期存在較強(qiáng)的相關(guān)性。

3 深度學(xué)習(xí)在肝纖維化中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)是通過計(jì)算機(jī)模擬人腦自動(dòng)地學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)各個(gè)層次的抽象特征，從而更好地反映數(shù)據(jù)特征。其本質(zhì)是通過海量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)構(gòu)建具有很多隱層的網(wǎng)絡(luò)，學(xué)習(xí)更深層次的特征，最終提升分類或預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[32]。

3.1 基于CT的深度學(xué)習(xí) Yasaka等[30]基于CT增強(qiáng)門靜脈期影像構(gòu)建深層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep convolutional neural network，DCNN）模型，該研究納入了286例病人，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型的肝纖維化評(píng)分與病理分期呈正相關(guān)（r＝0．48），診斷 F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的AUC值分別為0.73、0.76和0.74，研究表明DCNN模型對(duì)于肝纖維化分期具有一定的診斷性能。Choi等[5]對(duì)7 461例病人進(jìn)行研究得出類似的結(jié)論，深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對(duì)肝纖維化分期診斷準(zhǔn)確度為79.4%，診斷 F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的 AUC值分別為0.96、0.97及0.95。因此，基于CT增強(qiáng)掃描的深度學(xué)習(xí)模型對(duì)肝纖維化分期有較好診斷準(zhǔn)確度、敏感度與特異度，通過增加病例數(shù)量，改善模型性能，可進(jìn)一步提高肝纖維化分期的診斷性能。

3.2 基于MRI的深度學(xué)習(xí) 基于MRI的深度學(xué)習(xí)模型在肝纖維化分期中也展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。Yasaka等[31]應(yīng)用增強(qiáng)MRI的肝膽相影像構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，其診斷 F4、F3、F2期肝纖維化的 AUC值分別為 0.84、0.84、0.85。 付等[32]將 ResNet-18 和 VGGNet-11 作為基本網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，使用大鼠肝纖維化MR影像數(shù)據(jù)集進(jìn)行不同程度的遷移訓(xùn)練，并對(duì)大鼠的MRI影像進(jìn)行多種預(yù)處理，ResNet-18模型診斷大鼠肝纖維化的最高準(zhǔn)確度達(dá)到89.97%，VGGNet-11模型的準(zhǔn)確度高達(dá)96.55%。

3.3 基于超聲的深度學(xué)習(xí) Wang等[33]的一項(xiàng)多中心研究納入654例乙型肝炎病人，基于2D-SWE圖像構(gòu)建了深度學(xué)習(xí)模型，并與2D-SWE、天冬氨酸-血小板比值指數(shù) （aspartic acid-platelet ratio index,APRI)及基于4因子的纖維化指數(shù) （fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4）等的診斷性能做比較，結(jié)果顯示基于2D-SWE的深度學(xué)習(xí)模型診斷F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的 AUC值分別為 0.97、0.98和0.85，總體表現(xiàn)優(yōu)于2D-SWE和生物標(biāo)志物。余等[34]基于354例肝纖維化病人的灰階超聲和2D-SWE圖像分別構(gòu)建肝纖維化分期的深度學(xué)習(xí)模型和機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，模型訓(xùn)練過程中均以灰階超聲及2D-SWE圖像上直徑為2 cm的興趣區(qū)為訓(xùn)練對(duì)象，分通道進(jìn)行訓(xùn)練，其中深度學(xué)習(xí)模型在肝纖維化的分期性能均優(yōu)于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。

4 小結(jié)與展望

影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)在肝纖維化分期中均表現(xiàn)出優(yōu)異診斷性能，其中，由于深度學(xué)習(xí)技術(shù)并不局限于圖像的單個(gè)興趣區(qū)，特征的提取較傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)更完全，可達(dá)到更為優(yōu)異的診斷性能。但是，這些模型對(duì)早期肝纖維化的診斷性能仍不夠理想，這可能是用于建立模型的早期肝纖維化的病例數(shù)量相對(duì)較少造成的；其次，深度學(xué)習(xí)模型的評(píng)估性能很大程度依賴于原始圖像對(duì)肝纖維化的鑒別能力。因此，在多數(shù)研究中，基于MRI、超聲彈性成像的深度學(xué)習(xí)模型的診斷性能優(yōu)于基于CT成像的模型，通過增加病例數(shù)量，采用肝的自動(dòng)分割技術(shù)、對(duì)原始圖像進(jìn)行處理等方法，可以改善模型的診斷性能。

影像學(xué)定量評(píng)估肝纖維化分期具有無(wú)創(chuàng)、快速、客觀、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，超聲彈性成像、功能MRI成像、CT灌注成像等在一定程度上可以診斷晚期肝纖維化，而人工智能技術(shù)與影像技術(shù)結(jié)合能夠更全面更深層次地分析圖像特征，減少了人工診斷主觀性所導(dǎo)致的誤差，進(jìn)一步提高了對(duì)早期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性，并有望成為診斷、監(jiān)測(cè)肝纖維化、評(píng)估病人預(yù)后的有效方法，為臨床進(jìn)行及時(shí)、有效治療提供重要依據(jù)。目前，關(guān)于人工智能技術(shù)評(píng)估肝纖維化分期方面的研究相對(duì)較少，構(gòu)建的模型是否具有穩(wěn)定的診斷性能，能否用于臨床診斷與檢測(cè)肝纖維化，能否適用于各個(gè)醫(yī)院的不同設(shè)備等問題仍需進(jìn)一步研究。