丁紀鵬，楊英杰，宋高青，于巍巍，鐘 毅

（1.贛南醫(yī)學院藥學院；2.贛州市液體活檢工程中心；3.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系常見惡性腫瘤。在全球男性癌癥診斷率排名第2 位，在我國PCa 發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)居男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第3 位［1］。盡管PCa 的發(fā)病機制尚未完全明確，但臨床及流行病學研究顯示，PCa患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌遞質分泌失調情況［2-6］。近年研究顯示，腎上腺素能受體（Adrenergic receptor，ADR）在多種腫瘤細胞表達上調，與PCa 的發(fā)生發(fā)展密切相關［7-9］。因此，ADR 可能成為PCa治療新靶點。

1 ADR與前列腺癌

ADR 為介導兒茶酚胺作用的一類組織受體，包括α 受體和β 受體。生理狀態(tài)下，α 受體主要分布于皮膚、腎、胃腸的血管平滑??；β 受體主要分布于骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟；在腎及腸系膜血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域分布有ADR 及多巴胺受體。主要參與交感神經(jīng)調節(jié)、肌肉調節(jié)以及包括一些身體內(nèi)激素調節(jié)等生理活動。

α 受體和β 受體在正常前列腺組織均有表達，其中，α 受體主要調節(jié)前列腺平滑肌和血管的張力，阻斷α1受體能夠改善前列腺增生患者因前列腺平滑肌收縮而引起的動力性梗阻癥狀。β 受體主要包括β1、β2和β3三種亞型，在正常的前列腺組織中呈痕量表達，被激活時空間構象發(fā)生改變，與Gs 蛋白偶聯(lián)形成異聚體，共同激活結合在膜上的腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP 濃度升高，誘導蛋白激酶A 磷酸化激活，繼而完成跨膜信號傳導，產(chǎn)生生物學效應［10］。

α 受體和β 受體在前列腺癌組織呈過表達狀態(tài)。α1受體可以通過耦合質膜上甘油二酯門控的陽離子通道，引發(fā)陽離子膜電流的形成以及鈣離子的涌入，最終促進癌細胞的增殖［11］。研究顯示阻斷α受體可以誘導腫瘤細胞凋亡［8，12］，有助于降低患高級別腫瘤的風險以及PCa 的發(fā)病率［13-14］。β 受體在前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和胰腺癌等惡性腫瘤中過表達［15］，其中β2受體是表達于前列腺癌細胞的最主要ADR 亞型，與PCa 的病理分級、臨床分期及有無轉移有一定的正相關性。β2受體為轉錄調控因子ERG 和EZH2 的下游目標基因［16］，二者通過直接調控β2受體啟動子活性或通過表觀遺傳修飾來抑制β2受體的基因轉錄水平，最終促進了血管的生成、腫瘤的轉移和浸潤，抑制了腫瘤細胞凋亡［16］。因此，過表達β2受體的轉移性PCa較晚期PCa其侵襲能力更強、轉移能力更強［17-19］。β1受體的激活能加強腫瘤惡病質的脂類分解作用［20］；β3受體在前列腺癌細胞中表達不多。以上提示ADR，尤其是β2-R 與PCa的發(fā)生發(fā)展及惡性程度密切相關，以ADR 為治療靶點的前列腺癌藥物研發(fā)具有一定的可行性。

2 ADR抑制劑與前列腺癌

2.1 α-R 抑制劑與前列腺癌多沙唑嗪、特拉唑嗪等含有喹唑啉基的α 受體拮抗劑［21］，可通多種機制抑制PCa：第一，通過激活FAS 系統(tǒng)，導致含半胱氨酸的天門冬氨酸特異蛋白酶（caspases）中caspase-7和caspase-3 的激活，誘導前列腺癌PC3 細胞發(fā)生凋亡［22］；第二，通過激活Epha2 受體，導致Epha2 磷酸化，最終誘導前列腺癌細胞凋亡［23］；第三，直接激活TGF-β1信號通路，引起IκBα 的表達上調，繼而阻斷NF-κB 信號轉導通路，誘導細胞凋亡［24-25］。此外，阻斷NF-κB 信號轉導通路還對腫瘤新生血管生成及腫瘤細胞的侵襲和轉移產(chǎn)生抑制作用［26］；第四，α 受體拮抗劑可誘導前列腺癌PC-3 細胞和DU-145 細胞發(fā)生G1 期阻滯，并呈劑量依賴性抑制細胞集落形成［27-28］。以上提示，靶向ADRα受體可能為抗PCa藥物研究提供新思路。

2.2 β-R 抑制劑與前列腺癌近年研究顯示，β 受體拮抗劑可有效抑制β2受體的表達，并使其活性降至基礎水平以下。在臨床治療中β受體拮抗劑能夠抑制PCa的進展［29］。盡管β2受體對PCa的作用機制尚未完全清楚，但β 受體拮抗劑能誘導PCa 細胞EZH2 基因的表達，增強其對β2受體活性的抑制［30］，可通過抑制Hedgehog（Hh）信號通路中Shh、Ptch、Gli1 蛋白的表達，影響PC-3 細胞增殖并誘導細胞凋亡［18］；β2受體拮抗劑普萘洛爾降低PCa 細胞對葡萄糖代謝敏感性，阻斷了2DG 誘導的自噬通量，導致LC3-II 和P62 的大量積累，自噬小泡的大量積累，在與糖酵解抑制劑2DG 聯(lián)合使用后通過加重細胞內(nèi)質網(wǎng)應激，有效抑制PCa 細胞的增殖，誘導其凋亡［31-32］。由此可見，β 拮抗劑可能在PCa臨床治療領域發(fā)揮巨大的作用。

3 進 展

通過梳理ADR 及其拮抗劑對PCa 的作用，可以了解ADR 信號通路與PCa 的發(fā)生、發(fā)展密切相關［7-9］。阻斷ADR 可以抑制PCa細胞增殖，誘導細胞凋亡，有助于降低PCa 的發(fā)病率及患高級別腫瘤的風險［13-14］。這提示ADR 可能成為PCa的有效治療靶點，現(xiàn)有ADR 阻斷劑有望開發(fā)成新的抗PCa 藥物或用于PCa的輔助治療藥物。雖然靶向ADR治療PCa具有一定的可行性，但仍然存在的一些問題：第一，前列腺癌中存在β2受體表達上調可以促進前列腺癌發(fā)生發(fā)展，但具體機制仍不清楚；第二，盡管β2受體在惡性腫瘤細胞中的表達是增加的，但它的表達水平似乎隨著腫瘤的進展而下降［16］；第三，β 受體在前列腺癌根治術的患者體內(nèi)表達的情況可能影響其預后。那些β2受體在前列腺癌組織低表達伴前列腺特異性抗原水平較高的患者，術后預后較差［33］。此外，ADR 在前列腺癌早、中、晚期的表達情況與腫瘤細胞的基因表達情況及治療效果的關系尚不清楚。例如，腫瘤細胞bcl-2基因的過表達可對α1受體拮抗劑產(chǎn)生凋亡抵抗［26，34］。這些問題給我們帶來更多思考，因此有必要進一步研究ADR 及其拮抗劑在PCa發(fā)生、發(fā)展過程中的作用及機制，為以該通路為靶點的藥物研發(fā)提供思路。