施毓琳，徐國(guó)興

0引言

虹膜角膜內(nèi)皮綜合征 (iridocorneal endothelial syndrome, ICE綜合征 )是由 Yanoff在 1979 年首次提出的一種臨床眼病，其表現(xiàn)為3種常見的病癥，即原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮、Chandler綜合征、虹膜色素痣綜合征 (Cogen-Reese綜合征 )，是一組臨床上較為少見的眼病，包括角膜內(nèi)皮增殖、前房角、虹膜結(jié)構(gòu)異常。目前國(guó)際上尚未完全闡明ICE綜合征的病因，其癥狀多樣，有很高的致盲率，早期診斷有利于更好地預(yù)防和治療并發(fā)癥，如角膜水腫、繼發(fā)性青光眼等。

1 ICE綜合征病因及發(fā)病機(jī)制

ICE綜合征的臨床病理體征發(fā)生原因以及形成機(jī)制，目前尚無定論，有以下幾種學(xué)說。

1.1神經(jīng)嵴學(xué)說這是關(guān)于闡述ICE綜合征最早的學(xué)說，臨床上有很多涉及角膜內(nèi)皮細(xì)胞的眼病，根據(jù)神經(jīng)嵴來源的角膜內(nèi)皮異?？梢赃M(jìn)行分類，包括ICE綜合征、Fuchs綜合征、Rieger綜合征、Peters異常、Axenfeld異常、后部多形性營(yíng)養(yǎng)不良等[1]。 來源于神經(jīng)嵴的組織可形成角膜內(nèi)皮細(xì)胞、小梁網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞、角膜實(shí)質(zhì)層細(xì)胞和虹膜實(shí)質(zhì)及脈絡(luò)膜實(shí)質(zhì)等[2]。ICE綜合征常見的三種病癥具有一個(gè)共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，即神經(jīng)嵴細(xì)胞異常增殖。嵴細(xì)胞的異常增殖可使前房角覆蓋一層異常的基底膜，阻塞房角致高眼壓。然而這個(gè)理論僅解釋了ICE綜合征的胚胎學(xué)基礎(chǔ)，其結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制還有待進(jìn)一步研討。

1.2炎癥學(xué)說即認(rèn)為本病與眼內(nèi)低度炎癥反應(yīng)、虹膜基質(zhì)炎有關(guān)。Li等[3]報(bào)道，在患者的虹膜、玻璃體腔存在較多炎癥細(xì)胞團(tuán)塊，其組織學(xué)檢查支持這一學(xué)說。據(jù)研究，在確診ICE綜合征的患者可有輕度虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、角膜后沉著物的出現(xiàn)。Sacchetti等[4]提到在2例ICE綜合征患者的角膜內(nèi)皮無意中發(fā)現(xiàn)存在著巨噬細(xì)胞，并且在16例Cogan-Reese綜合征中有10例伴發(fā)輕度慢性虹膜睫狀體炎。

1.3病毒學(xué)說Li等[3]報(bào)道稱，Alvarado最先提出ICE綜合征患者的角膜存在HSV-DNA。在他們的研究中，HSV-DNA只有在ICE綜合征的角膜中大量存在，而在其它慢性角膜病變中尚未發(fā)現(xiàn)。后來在ICE綜合征患者的玻璃體標(biāo)本中也同樣檢測(cè)到HSV-DNA。近年來發(fā)現(xiàn)ICE綜合征患者的內(nèi)皮改變與病毒感染性角膜病變相似[4]。當(dāng)病毒基因整合到人類基因，將激發(fā)原本“安靜的基因”。角膜內(nèi)皮細(xì)胞是有絲分裂期后的細(xì)胞，屬不可分裂再生，在ICE綜合征中，他們重獲有絲分裂的能力，這與惡性腫瘤的發(fā)生有相似之處。除了HSV，EBV抗體也被發(fā)現(xiàn)存在于ICE綜合征患者的血液中。

2 ICE綜合征臨床表現(xiàn)

ICE綜合征多發(fā)生在兒童和中青年，以女性較為多見，常為單眼發(fā)病，家族性遺傳病例極罕見。發(fā)病隱匿，隨病程緩慢發(fā)展，呈現(xiàn)不規(guī)則虹膜外觀，視力下降，若引起眼壓增高或角膜水腫則出現(xiàn)眼部疼痛。Sacchetti等[4]對(duì)原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮(22%) 、Chandler綜合征(56%) 、虹膜色素痣綜合征(22%)隨訪了12a以上，提出對(duì)于不同臨床表現(xiàn)的ICE綜合征，其主要分型依據(jù)是基于累及虹膜的程度、虹膜異常的形態(tài)和嚴(yán)重度。

2.1原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮具有顯著的虹膜萎縮和虹膜孔洞形成，后者可分為兩種亞型：(1)牽引性孔洞:由于瞳孔常向周邊虹膜前粘連最嚴(yán)重的方向變形移位，導(dǎo)致對(duì)側(cè)虹膜明顯變薄，虹膜基質(zhì)層萎縮、撕裂，色素上皮逐漸暴露，最終崩解形成孔洞。(2)溶解性孔洞:由于虹膜組織缺血，致虹膜逐漸萎縮，前層組織脫落消失。經(jīng)熒光素造影見虹膜血管壁熒光素滲漏，可存在于虹膜的任何部位。

2.2 Chandler綜合征最常見的癥狀是眼痛和視力下降，以角膜內(nèi)皮異常為特征，而虹膜萎縮和瞳孔變形不明顯。在發(fā)生嚴(yán)重的角膜水腫時(shí)，由于角膜的透明度下降，虹膜及房角結(jié)構(gòu)無法觀察，故較難正確診斷出該病[5]。在這種情況下，角膜內(nèi)皮的改變可通過角膜內(nèi)皮鏡、角膜共聚焦顯微鏡進(jìn)行觀察和進(jìn)一步評(píng)估[6]。ICE細(xì)胞的共同特征是角膜后部多有細(xì)小金箔樣斑點(diǎn)，細(xì)胞密度及體積下降、變異性增加，缺乏均勻一致的六角形態(tài)，在胞體中央可見均勻的“鵝卵石”樣細(xì)胞核[7]。

2.3虹膜色素痣綜合征該虹膜表現(xiàn)既可像原發(fā)性虹膜萎縮呈現(xiàn)虹膜顯著萎縮、瞳孔變形移位，也可類似Chandler綜合征的角膜表現(xiàn)。但本型的主要特點(diǎn)是虹膜表面粗糙、無光澤，出現(xiàn)多個(gè)暗黑色帶蒂的圓形色素性虹膜結(jié)節(jié)、虹膜異色、葡萄膜外翻[8]。有學(xué)者提出該病理基礎(chǔ)是由于角膜內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，形成內(nèi)皮細(xì)胞膜，覆蓋于虹膜和前房角表面。膜收縮致虹膜結(jié)節(jié)形成，與虹膜痣相似。Holló 等[9]通過眼前節(jié)OCT，觀察ICE綜合征患眼可發(fā)現(xiàn)虹膜表面皺褶、虹膜廣泛增厚以及前、后表面層之間的距離增加，均可用虹膜表面出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖膜來解釋。因此他們提出，利用眼前節(jié)OCT可以幫助臨床醫(yī)生診斷Cogan-Reese綜合征，并與虹膜痣、虹膜黑色素瘤相鑒別。

3 ICE綜合征治療

迄今為止，對(duì)ICE綜合征尚無理想的治療方案，目前治療主要是減輕角膜水腫和控制眼壓以阻止視功能的進(jìn)行性損害。

3.1治療角膜水腫

3.1.1高滲滴眼液及角膜接觸鏡單純角膜水腫時(shí)可用高滲鹽水或其他高滲劑滴眼，如甘露醇、葡萄糖等。高滲劑在角膜表面形成滲透壓力差，促進(jìn)角膜中水向角膜外轉(zhuǎn)移，從而使角膜液體出入量維持平衡，有利于恢復(fù)角膜透明。對(duì)于希望保守治療的大泡性角膜病變者，可配戴親水軟性角膜接觸鏡治療，輔以抗生素滴眼液，可以促進(jìn)角膜上皮的修復(fù)，有效抑制感染的發(fā)生。

3.1.2角膜移植術(shù)對(duì)眼壓控制良好的晚期慢性角膜水腫，采取角膜移植術(shù)，被認(rèn)為可以有效改善視功能和減輕眼部疼痛。Alvim等[10]報(bào)道14例行穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty,PKP)的ICE綜合征患者，隨訪58mo，發(fā)現(xiàn)由于6例排斥反應(yīng)和1例內(nèi)皮細(xì)胞衰竭，有50%的患者出現(xiàn)了早期移植失敗。 Marianne等[11]首次提出應(yīng)用角膜后彈力層剝除內(nèi)皮移植術(shù)(descemet’s stripping endothelial keratoplasty, DSEK)治療ICE綜合征和頑固性角膜水腫。近年來，還興起了后彈力層剝除自動(dòng)角膜內(nèi)皮移植術(shù)(descemet’s stripping automated endothelial keratoplasty, DSAEK)，即在DSEK手術(shù)的基礎(chǔ)上采用自動(dòng)角膜板層刀或飛秒激光制作角膜瓣。與PKP相比，因DSAEK移植的組織更少，故發(fā)生同種異體移植排斥反應(yīng)較輕微、可能性較小。但DSAEK應(yīng)用于ICE綜合征是受到一定限制的，比PKP更具有挑戰(zhàn)性，考慮與狹窄的房角、虹膜形態(tài)異常使角膜植片難以準(zhǔn)確定位有關(guān)[12-13]。然而，所有這些角膜移植手術(shù)都無法完全消除異常的角膜內(nèi)皮，術(shù)后仍存在異常內(nèi)皮細(xì)胞增殖，不能阻止虹膜周邊前粘連和繼發(fā)性青光眼的進(jìn)展。

3.1.3 Rho激酶抑制劑Rho激酶(Rho kinase, ROCK)是具有調(diào)整細(xì)胞骨架成分、參與細(xì)胞有絲分裂等細(xì)胞基本生命的重要酶,ROCK高表達(dá)或過度激活均可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不良。ROCK抑制劑能調(diào)節(jié)ROCK的活性，使其活性有效地保持在對(duì)角膜上皮和內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移和增殖均有促進(jìn)作用的范圍內(nèi)[14]。最新研究表明在Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良等角膜內(nèi)皮功能不良性疾病治療上應(yīng)用ROCK抑制劑，能在一定程度上恢復(fù)角膜內(nèi)皮功能和修復(fù)角膜水腫。

Koizumi等[15]對(duì)4例Fuchs病患者使用ROCK抑制劑滴眼液(6次/d，持續(xù)1wk)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例角膜中央厚度較治療前降低，其中1例出現(xiàn)角膜透明，治療后2wk視力提高至20/20，并且在治療后24mo，角膜內(nèi)皮功能和視力能夠較好地維持。只要ICE綜合征患者尚存一定數(shù)量的正常角膜內(nèi)皮細(xì)胞，有望在ROCK抑制劑的作用下增殖出正常內(nèi)皮細(xì)胞來替代ICE細(xì)胞，從而攻克角膜移植排斥反應(yīng)、角膜供體嚴(yán)重不足等世界性難題。

3.2治療繼發(fā)性青光眼Chandran等[16]在1988/2013年期間對(duì)203例223眼ICE綜合征患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明，163眼(73%)并發(fā)青光眼，其中81眼(50%)可用藥物治療，余下82眼(50%)需行青光眼手術(shù)，分別為原發(fā)性虹膜萎縮占54%，Cogen-Reese綜合征占47%、Chandler綜合征占45%。手術(shù)方式包括小梁切除術(shù)、Ahmed青光眼閥植入術(shù)、睫狀體光凝術(shù)等，在這82例術(shù)眼中，需再行第2、3、4、5次青光眼手術(shù)分別有22眼(27%)、6眼(7%)、3眼(4%)、1眼(1%)，才能達(dá)到控制眼壓的效果。

3.2.1藥物治療早期青光眼可選用局部藥物控制眼壓作為一線治療，例如β受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑等，在臨床上都較為普遍使用。由于不能排除HSV感染所致的ICE綜合征，前列腺素類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎用于ICE綜合征繼發(fā)的青光眼。Villegas等[17]報(bào)道前列腺素類藥物能激發(fā)潛伏的HSV的復(fù)制，長(zhǎng)期使用可致復(fù)發(fā)性皰疹病毒性角膜炎。ICE綜合征繼發(fā)性青光眼的藥物治療因遠(yuǎn)期效果不佳，故僅適用于早期控制眼壓。當(dāng)藥物治療無效，出現(xiàn)進(jìn)展性青光眼、虹膜周邊前粘連范圍擴(kuò)大，為了保留尚存的視神經(jīng)，手術(shù)治療是必要的[18]。

3.2.2手術(shù)治療近年來，治療ICE綜合征繼發(fā)青光眼的術(shù)式得到不斷的優(yōu)化和改良，目前較為常見的有復(fù)合式小梁切除術(shù)及青光眼閥植入術(shù)。

加用抗代謝藥物的復(fù)合式小梁切除術(shù)可抑制纖維增生，提高手術(shù)成功率，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和絲裂霉素，能顯著抑制成纖維細(xì)胞的增生及其膠原分泌，已有大量臨床研究證實(shí)，它們確實(shí)能提高很多難治性青光眼濾過性手術(shù)的成功率。Chandran等[19]對(duì)ICE綜合征繼發(fā)青光眼的患者15例16眼行復(fù)合式小梁切除術(shù)，術(shù)后密切隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，隨訪12、36、60mo時(shí)，手術(shù)成功率(無需藥物眼壓控制在5～21mmHg)分別為64%、57%、33%，部分成功率(需聯(lián)合降眼壓藥物)分別為82%、71%、60%。盡管復(fù)合式小梁切除術(shù)能提高繼發(fā)性青光眼的成功率，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，僅在術(shù)后早期控制眼壓，多數(shù)會(huì)發(fā)生晚期手術(shù)失敗并且需要再次手術(shù)治療，因此維持穩(wěn)定的眼壓仍是該術(shù)式的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)[20]。

青光眼閥植入術(shù)治療ICE綜合征的遠(yuǎn)期成功率高于小梁切除術(shù)聯(lián)合抗代謝藥物[21]。前者能避開內(nèi)皮細(xì)胞和膜樣組織的增長(zhǎng)區(qū)域，此外引流閥門具備自動(dòng)調(diào)節(jié)眼壓的特點(diǎn)，可減少術(shù)后眼壓失控、淺前房等并發(fā)癥。Sacchetti等[4]提出引流閥植入術(shù)在第1a成功率達(dá)70%，3a后達(dá)40%～70%，5a后達(dá)53%，其中20%～50%患者后期需更換或重新復(fù)位引流管。因此，有學(xué)者提出術(shù)中就注意延長(zhǎng)引流管，有利于將來引流管的復(fù)位以及保證引流管的尖端遠(yuǎn)離角膜和虹膜組織。部分患者術(shù)后眼壓仍未能控制，這主要是由于引流板周邊的過度纖維化形成纖維包裹，阻礙房水流出。可予濾過泡穿刺以及局部注射5-FU。術(shù)后常見的淺前房、低眼壓可能與穿刺口過大、滲漏有關(guān)，因此在術(shù)中制作鞏膜瓣時(shí)應(yīng)注意下方鞏膜組織不至于過薄，保證穿刺口有較好的密閉性，避免管周滲漏致濾過過強(qiáng)。

3.3抗病毒治療病毒感染學(xué)說提出抗病毒治療可能在一定程度上有助于ICE綜合征的治療。但是目前尚未被證實(shí)。至今，仍未出現(xiàn)能夠在真正意義上治療ICE綜合征的藥物或外科手術(shù)，對(duì)此，我們最終的目標(biāo)是對(duì)有損視力的并發(fā)癥的預(yù)防和治療，也就是角膜水腫和青光眼。

3.4虹膜重建術(shù)虹膜變形移位后易引起雙瞳、多瞳、單眼復(fù)視、眩光等眼部不適。虹膜重建在一定程度上符合美容要求，但是，由于虹膜組織本身不適合縫補(bǔ)、易碎性，虹膜重建術(shù)仍具有極大挑戰(zhàn)性，遠(yuǎn)期效果還需進(jìn)一步觀察。近年來，白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合囊袋內(nèi)植入虹膜型張力環(huán)的發(fā)明為治療虹膜萎縮提供了一條新的方法。即術(shù)中將虹膜型張力環(huán)自鞏膜隧道切口放入囊袋內(nèi)，調(diào)整方向至虹膜缺損部位，再將人工晶狀體植入囊袋。石海紅等[22]對(duì)3例6眼虹膜缺損眼行人工晶狀體植入術(shù)聯(lián)合囊袋內(nèi)植入虹膜型張力環(huán)，術(shù)后隨訪3～18mo，患者畏光癥狀均較術(shù)前減輕，其中2眼視力與術(shù)前相同，4眼視力較術(shù)前提高，術(shù)后均出現(xiàn)輕度前房炎性反應(yīng)，經(jīng)激素、散瞳治療后可吸收，余未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。也有報(bào)道，通過白內(nèi)障超聲乳化透明角膜小切口，將可折疊型人工虹膜置于睫狀溝，即人工晶狀體前，殘存自體虹膜后，術(shù)后患者對(duì)強(qiáng)光的敏感度得到明顯改善，對(duì)人工虹膜的外觀也感到滿意。術(shù)前準(zhǔn)確定制個(gè)性化人工虹膜尺寸和預(yù)防術(shù)后眼壓升高是該提高該術(shù)式成功率的關(guān)鍵，在有晶狀體眼中人工虹膜的植入，其安全性還有待深入研究[23]。

4小結(jié)

綜上所述，目前對(duì)ICE綜合征病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方案的描述復(fù)雜多樣，尚無定論，從多種學(xué)說來分析，ICE綜合征是多種病因誘發(fā)的一系列相關(guān)癥狀的統(tǒng)稱。早期表現(xiàn)為角膜內(nèi)皮形態(tài)異常及虹膜萎縮，進(jìn)而發(fā)展為角膜水腫，虹膜周邊前粘連最終造成眼壓升高。當(dāng)藥物保守治療效果欠佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)治療，避免角膜壞死、視神經(jīng)不可逆性受損。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有望對(duì)其治療有更深刻的認(rèn)識(shí)。