黎 彪，丁雅珺，邵 毅

0引言

人工智能(artificial intelligence，AI)的概念最早由John Mc Carthy于1956年提出，是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)分支，利用電子計(jì)算機(jī)模擬人類(lèi)智力活動(dòng)的科學(xué)系統(tǒng)。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)是人工智能的一個(gè)重要分支，于1959年被Arthur Samuel提出，指從數(shù)據(jù)中自動(dòng)學(xué)習(xí)的AI，在大數(shù)據(jù)分析中得到廣泛應(yīng)用。比如從醫(yī)院記錄中收集選定的一組患者的數(shù)據(jù)，每個(gè)記錄根據(jù)患者的診斷進(jìn)行標(biāo)記。然后，ML算法可以訓(xùn)練分類(lèi)器模型以在給定從其記錄導(dǎo)出的特征集合的情況下預(yù)測(cè)患者的標(biāo)記診斷，還可用來(lái)評(píng)估來(lái)自相同人群的新患者(即具有相似人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)但未出現(xiàn)在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的患者)[1]。ML可分為監(jiān)督學(xué)習(xí)，半監(jiān)督學(xué)習(xí)及非監(jiān)督學(xué)習(xí)。該示例為監(jiān)督學(xué)習(xí)設(shè)置，其中每個(gè)患者的數(shù)據(jù)實(shí)例具有相應(yīng)的分類(lèi)標(biāo)簽，我們訓(xùn)練了分類(lèi)模型；半監(jiān)督學(xué)習(xí)只標(biāo)記了一些數(shù)據(jù)實(shí)例;無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)未標(biāo)記數(shù)據(jù)中的模式以及強(qiáng)化學(xué)習(xí)[1]。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的是監(jiān)督學(xué)習(xí)方法。而深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)是ML的子領(lǐng)域，用于分類(lèi)與特征提取，涉及具有多層處理的訓(xùn)練模型，例如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolution neural network，CNN)是一種常用的最適合進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)識(shí)別的深度網(wǎng)絡(luò)[2]。

1 AI與眼科

眼科是以影像學(xué)診斷為主的學(xué)科，眼部圖像精密復(fù)雜，需要醫(yī)生豐富的理論知識(shí)與臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合以做出診斷。而AI在圖像分析，自動(dòng)診斷，大數(shù)據(jù)分析等方面的卓越成效應(yīng)用于眼科診斷中能極大程度地減輕醫(yī)生壓力，提高診斷效率。2017-02，中山大學(xué)中山眼科中心建立了“CC-Cruiser 先天性白內(nèi)障人工智能平臺(tái)”，將深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于眼科圖像診斷，通過(guò)將案例輸入訓(xùn)練集不斷提高診斷準(zhǔn)確性[3]。

目前，大多數(shù)人工智能應(yīng)用都專(zhuān)注于成人眼科疾病，在小兒眼科方面進(jìn)展相對(duì)較小。小兒眼科與成人眼科相比具有其獨(dú)特性，患病率、發(fā)病原因、表現(xiàn)、診斷與治療往往有所不同。兒童常見(jiàn)疾病包括弱視、斜視、鼻淚管阻塞(NLDO)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)和先天性眼病。而成年人群受白內(nèi)障、干眼癥、黃斑病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼的影響較多。而對(duì)于患同種疾病的小兒及成人患者，他們患病的原因與表現(xiàn)常有所不同，后續(xù)的診斷治療也常有不同考量。小兒患者難以與醫(yī)生進(jìn)行準(zhǔn)確有效地溝通，疾病的診斷更加依賴(lài)客觀檢查。在進(jìn)行眼科檢查時(shí)，兒童常常由于年齡原因更難配合，且瞳孔較小，可能導(dǎo)致檢查圖像效果不佳，降低圖像質(zhì)量。進(jìn)行眼部手術(shù)時(shí)，兒童患者通常在全身麻醉下進(jìn)行，而成人患者常使用局部麻醉。兒童處在發(fā)育期的眼球也需要更復(fù)雜的治療方案。這些差異使得在設(shè)計(jì)小兒眼科AI應(yīng)用時(shí)需要獨(dú)特考慮。

目前，人工智能在小兒眼科中最重要的進(jìn)展包括自動(dòng)檢測(cè)ROP、兒童白內(nèi)障的分類(lèi)，白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)，斜視和屈光不正的檢測(cè)，未來(lái)高度近視的預(yù)測(cè)以及通過(guò)眼動(dòng)追蹤診斷閱讀障礙。此外，ML技術(shù)已被應(yīng)用于視覺(jué)發(fā)育，兒科眼底圖像中的血管分割和眼科圖像合成的研究[1]。

2 AI在小兒眼科的臨床運(yùn)用

2.1早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變ROP是目前導(dǎo)致兒童視力受損或失明的主要原因，ROP進(jìn)展速度較快，治療黃金時(shí)間短，及時(shí)篩查和治療十分重要。ROP的診斷較為依賴(lài)醫(yī)生的主觀判斷，缺乏精確的量化標(biāo)準(zhǔn)[4]，ROP的檢查頻繁，需要連續(xù)多次進(jìn)行，醫(yī)生工作量大，患兒刺激頻繁。使用AI檢測(cè)數(shù)字眼底照片中ROP的存在和分級(jí)，能夠達(dá)到自動(dòng)篩查和客觀評(píng)估，減少接受ROP篩查的嬰兒的疼痛和壓力[5]，并提供以新生兒為主導(dǎo)的篩查方案[6]。

從眼底圖像檢測(cè)附加性病變的早期算法集中在血管曲折度上?？陀^量化彎曲度的早期嘗試使用手動(dòng)血管描記，開(kāi)發(fā)了幾種確定血管彎曲度和寬度的工具，但都需要手動(dòng)步驟[7]。一種基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的ROP自動(dòng)篩查算法近年來(lái)被使用，達(dá)到眼底圖像特征提取并且無(wú)需手動(dòng)注釋。i-ROP-DL和Deep ROP證明了與專(zhuān)家意見(jiàn)的一致性以及比一些專(zhuān)家更好的疾病檢測(cè)效果[8-9]。與許多ML方法一樣，這些系統(tǒng)可以在其預(yù)測(cè)中提供置信度分?jǐn)?shù)。i-ROP-DL直接利用這一概念，通過(guò)線性公式組合預(yù)測(cè)概率來(lái)計(jì)算ROP嚴(yán)重性評(píng)分，該評(píng)分可用作疾病的客觀量化，類(lèi)似的想法可以提供附加性病變更好的分級(jí)[9]。算法使用基于CNN的Inception網(wǎng)絡(luò)作為特征提取器[10]，通過(guò)在ImageNet上進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，為他們提供類(lèi)似的基礎(chǔ)。

目前用于ROP檢測(cè)的方法能夠進(jìn)行粗粒度分類(lèi)，例如區(qū)分嚴(yán)重和輕度ROP，但沒(méi)有專(zhuān)門(mén)評(píng)估疾病階段或區(qū)域。事實(shí)上，除了Deep ROP[8]和MiGraph[11]之外的所有系統(tǒng)都只檢查后極視圖。雖然文獻(xiàn)表明很少有嚴(yán)重疾病發(fā)生而后極脈管系統(tǒng)沒(méi)有變化[12]的情況，但提供區(qū)域和階段的額外輸出可以提高系統(tǒng)評(píng)估的可解釋性并改善性能。

2.2兒童白內(nèi)障白內(nèi)障是晶狀體混濁導(dǎo)致的視覺(jué)障礙性疾病，是最常見(jiàn)的致盲性眼病。小兒白內(nèi)障比成年白內(nèi)障更容易變化，是否手術(shù)切除取決于白內(nèi)障嚴(yán)重程度和剝奪性弱視風(fēng)險(xiǎn)。照明燈檢查可以實(shí)現(xiàn)白內(nèi)障可視化但具有挑戰(zhàn)性和主觀性，并且裂隙燈圖像質(zhì)量會(huì)因兒童配合度不高，其他眼部結(jié)構(gòu)的干擾等原因而有所變化[13]。

中山大學(xué)中山眼科中心建立的“CC-Cruiser先天性白內(nèi)障人工智能平臺(tái)”可以自動(dòng)檢測(cè)來(lái)自裂隙燈圖像的白內(nèi)障，對(duì)它們進(jìn)行分級(jí)并推薦治療。在將裂隙燈圖像自動(dòng)裁剪到鏡頭區(qū)域后，它使用3個(gè)獨(dú)立的CNN預(yù)測(cè)白內(nèi)障存在，分級(jí)(不透明區(qū)域，密度，位置)和治療建議(手術(shù)或非手術(shù)隨訪)。CC-Cruiser在五個(gè)眼科診所的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，顯示白內(nèi)障診斷(87.4%)和治療推薦(70.8%)顯著低于專(zhuān)家(分別為99.1%和96.7%)，但患者對(duì)其的快速評(píng)估滿意度很高[14]。需要手術(shù)的兒童面臨與成人不同的潛在并發(fā)癥[15]。Zhang等[16]根據(jù)患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和白內(nèi)障嚴(yán)重程度評(píng)估，應(yīng)用隨機(jī)森林和樸素貝葉斯分類(lèi)器預(yù)測(cè)兩種常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥——中央晶狀體再生和高眼壓(high intraocular pressure, HIP)。

2.3斜視斜視在兒童群體中很常見(jiàn)，可導(dǎo)致弱視，干擾雙眼，并且具有持久的心理社會(huì)影響[17]。CNN用于根據(jù)面部照片眼部區(qū)域的視覺(jué)表現(xiàn)來(lái)檢測(cè)斜視[18]，這對(duì)于遠(yuǎn)程醫(yī)療評(píng)估尤其有用。對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估，除允許使用專(zhuān)門(mén)的篩查儀器，可以使用基于眼睛跟蹤數(shù)據(jù)的固定偏差的CNN來(lái)檢測(cè)斜視[19]，或者通過(guò)視網(wǎng)膜雙折射掃描，具有非常高的靈敏度和特異性[20]。

2.4視力篩查屈光不正可導(dǎo)致弱視，但兒科醫(yī)生難以檢測(cè)。建議使用儀器進(jìn)行視力篩查[21]，并且大多數(shù)設(shè)備具有可調(diào)節(jié)閾值以指示篩查失敗。使用來(lái)自一個(gè)這樣的儀器的視頻幀，結(jié)合布魯克納瞳孔紅反射成像和偏心攝影驗(yàn)光法，Van Eenwyk等訓(xùn)練了各種ML分類(lèi)器來(lái)檢測(cè)幼兒的弱視危險(xiǎn)因素，其中最成功的是C4.5決策樹(shù)[22]。

2.5閱讀障礙閱讀障礙影響大約10%的兒童[23]，但缺乏客觀有效的測(cè)試[24]。異常的眼動(dòng)追蹤與閱讀障礙無(wú)關(guān)[23-24]。兩項(xiàng)研究使用支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)來(lái)確定閱讀過(guò)程中眼球運(yùn)動(dòng)的閱讀障礙，或者預(yù)測(cè)8～9歲兒童的閱讀障礙風(fēng)險(xiǎn)[24]，檢測(cè)成人和11歲以上兒童的閱讀障礙[23]，這兩項(xiàng)研究中的兒童都比最佳診斷年齡早。

2.6屈光不正高度近視與許多威脅視力的并發(fā)癥有關(guān)[25]。有高度近視風(fēng)險(xiǎn)的兒童可以服用低劑量阿托品來(lái)停止或減緩近視發(fā)展[26]，但很難確定哪些孩子適合這種治療方法。Lin等[27]使用隨機(jī)森林預(yù)測(cè)兒童近視進(jìn)展情況的模型，可提前發(fā)現(xiàn)高度近視的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行早期干預(yù)，在未來(lái)8a內(nèi)顯示出良好的預(yù)測(cè)性能。

2.7視覺(jué)發(fā)育異常ML有可能為視覺(jué)發(fā)展提供科學(xué)見(jiàn)解。例如，在嬰兒期進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)和無(wú)晶狀體矯正的成年人的面部處理能力下降[28]。這種損傷最初歸咎于早期視覺(jué)剝奪[28]。但最近，人們推測(cè)這種損傷是由于這些嬰兒視力發(fā)育過(guò)程中經(jīng)歷的無(wú)晶狀體矯正和高初始視敏度引起的[29]。假設(shè)是在正常視覺(jué)發(fā)育期間視敏度的逐漸增加促進(jìn)了許多視覺(jué)熟練度，例如面部識(shí)別。通過(guò)模糊圖像的初始訓(xùn)練在CNN中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，漸進(jìn)的敏銳度發(fā)展提高了泛化能力，并且鼓勵(lì)了更廣泛的空間范圍的感受野的發(fā)展[29]。這些結(jié)果為先天性白內(nèi)障患者的視覺(jué)能力下降提供了可能的解釋?zhuān)⑶姨崾九R時(shí)屈光矯正不足可能有助于恢復(fù)視力發(fā)育[29]。

2.8其他影像分析技術(shù)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多利用數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)、區(qū)域分割、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、SVM分類(lèi)等技術(shù)，用于自動(dòng)分割與測(cè)量成人或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管的程序，對(duì)各類(lèi)病變特征精確提取和判別。但較大兒童的眼底圖像具有獨(dú)特的特征，包括光偽影，這使得分割復(fù)雜化[30]。Fraz等[30]開(kāi)發(fā)了一套袋裝決策樹(shù)，使用多尺度分析和多種過(guò)濾器類(lèi)型在兒科眼底圖像中進(jìn)行血管分割。另一個(gè)工具，計(jì)算機(jī)輔助視網(wǎng)膜圖像分析(computer-aided image analysis of the retina,CAIAR)，已經(jīng)在學(xué)齡兒童中得到驗(yàn)證[31]。CAIAR首先應(yīng)用于患有ROP的嬰兒，并使用適合最大可能性的血管的生成模型來(lái)進(jìn)行視網(wǎng)膜圖像的多尺度表示[32]。

通過(guò)AI的多層表示，深度學(xué)習(xí)方法能夠合成新穎的真實(shí)圖像，包括視網(wǎng)膜眼底圖像[33]。這樣的合成圖像可以彌補(bǔ)數(shù)據(jù)稀缺，保護(hù)患者隱私，并描繪疾病的變化或組合[34]。最近一種合成高分辨率圖像的技術(shù)，GAN的逐步增長(zhǎng)(PGGAN)，被用于合成ROP的實(shí)際眼底圖像[35]。PGGAN接受了ROP眼底圖像的訓(xùn)練，結(jié)合從預(yù)訓(xùn)練的U-net CNN獲得的血管分割圖[36]。GAN還被用于合成糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜圖像，包括控制呈現(xiàn)的高水平方面的能力[37]。雖然許多GAN合成圖像顯示可信的病理特征，但有些確實(shí)包含“棋盤(pán)格”和其他初始偽影。

3 AI用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面臨的問(wèn)題

3.1參考標(biāo)準(zhǔn)不一致ML分類(lèi)器的性能基本上受到訓(xùn)練數(shù)據(jù)質(zhì)量的限制，訓(xùn)練數(shù)據(jù)由臨床醫(yī)生手動(dòng)標(biāo)記，而不同醫(yī)生主觀性不同，對(duì)于疾病的診斷和治療存在差異，使得確定正確標(biāo)簽變得復(fù)雜[38]。大多數(shù)方法使用來(lái)自多個(gè)專(zhuān)家的多數(shù)標(biāo)簽作為每個(gè)訓(xùn)練實(shí)例的標(biāo)簽，或?qū)⒔o予圖像的多數(shù)標(biāo)簽與臨床診斷相結(jié)合[39],使專(zhuān)家對(duì)判決產(chǎn)生分歧，從而產(chǎn)生共識(shí)標(biāo)簽并減少錯(cuò)誤。

3.2需要兒童專(zhuān)業(yè)模型為了診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性，對(duì)成人患者進(jìn)行訓(xùn)練的ML模型不可直接應(yīng)用于兒科患者。轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)[40]和多任務(wù)學(xué)習(xí)[41]技術(shù)可以提供該問(wèn)題的解決方案，提供機(jī)制以使成人模型適應(yīng)給予小兒眼科數(shù)據(jù)的少量?jī)和颊?。這些方法還可以在不同疾病或群體的模型之間重復(fù)使用知識(shí)——例如，將知識(shí)整合到多個(gè)較小的不同眼科疾病的兒科數(shù)據(jù)集中，以幫助彌補(bǔ)任何一種疾病的數(shù)據(jù)缺乏。

3.3可重復(fù)性和可比性差ML需要在數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練和評(píng)估，大多數(shù)ML研究依賴(lài)于可公開(kāi)訪問(wèn)的數(shù)據(jù)集和軟件實(shí)現(xiàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估和比較。在許多情況下，數(shù)據(jù)集和軟件源代碼不能公開(kāi)獲得，這使得算法的可重復(fù)性和科學(xué)比較變得復(fù)雜[42]。

3.4缺乏時(shí)態(tài)信息這些系統(tǒng)中的大多數(shù)基于一個(gè)快照及時(shí)檢測(cè)疾病，而不考慮病例的縱向成像[43]。在一些疾病中，例如ROP，快速變化與較差的結(jié)果相關(guān)[44]，這表明時(shí)態(tài)信息可能在預(yù)測(cè)嚴(yán)重疾病中起作用。

3.5無(wú)法解釋的“黑盒子”模型盡管具有預(yù)測(cè)能力，但大多數(shù)最先進(jìn)的ML方法(如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))的“黑盒”性質(zhì)使其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用變得復(fù)雜。定量解釋這些模型的推理過(guò)程，理解它們?nèi)绾芜_(dá)到預(yù)測(cè)是很困難的[45]。由于他們關(guān)注的是輸入和期望輸出之間的相關(guān)性，在某些情況下，ML模型可能會(huì)關(guān)注混雜因素而不是病理信息[46]?？山忉尩腗L方法為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)潛在的解決方案，例如，允許檢查深層網(wǎng)絡(luò)中的中間決策步驟，決策的自然語(yǔ)言理由，或者有助于決策的圖像特征的可視化[45]。

4小結(jié)

AI技術(shù)近年來(lái)發(fā)展迅猛，由于眼科學(xué)依賴(lài)影像學(xué)診斷，AI在圖像處理、特征提取等方面的優(yōu)勢(shì)，AI應(yīng)用于眼科是大勢(shì)所趨。在小兒眼科領(lǐng)域，ROP、兒童白內(nèi)障、屈光不正等小兒眼科疾病的AI診斷技術(shù)尚未研究透徹，還需要全面推廣，仍有很大的研究進(jìn)步空間。AI診斷治療結(jié)果的正確率應(yīng)該不低于醫(yī)生，并且要注重?cái)?shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，收集、分析與共享，大量標(biāo)準(zhǔn)多樣的數(shù)據(jù)集才能使AI訓(xùn)練結(jié)果更加可靠高效。人工智能的發(fā)展將極大提高診斷效率，減輕醫(yī)生和患兒的壓力，推動(dòng)醫(yī)療研究向新的方向發(fā)展。