陳慧儀 萬(wàn) 平 夏 強(qiáng)

甲基丙二酸血癥(MMA)和丙酸血癥(PA)是可致命的常染色體隱性遺傳病，是較常見(jiàn)的有機(jī)酸代謝疾病[1]。MMA和PA的病因涉及相同的代謝通路，患者因代謝缺陷而造成尿液或血液中酸度及有毒代謝物積聚[2]，導(dǎo)致反復(fù)的代謝性酸中毒、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩以及進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)和腎功能損傷[3]，臨床癥狀主要為喂養(yǎng)困難、肌張力低下、嗜睡、拒食、營(yíng)養(yǎng)不良、嘔吐、脫水等非特異性表現(xiàn)[4]。病情嚴(yán)重的新生兒如不及時(shí)治療，可能會(huì)發(fā)展為嗜睡、癲癇發(fā)作和昏迷，并在數(shù)日內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷和死亡[5]。盡管早期檢測(cè)和傳統(tǒng)藥物療法的改進(jìn)已降低了病死率[6]，但生長(zhǎng)遲緩[7]、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、選擇性器官損傷和累積性神經(jīng)系統(tǒng)損傷等并發(fā)癥仍持續(xù)發(fā)生[8]。隨著兒童親體肝移植技術(shù)的日漸成熟以及療效的不斷改善，近年來(lái)越來(lái)越多的MMA和PA患兒家長(zhǎng)接受并選擇了肝移植治療。本文就肝移植治療MMA和PA的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肝移植治療MMA和PA的適應(yīng)證

根據(jù)對(duì)輔酶鈷胺素(VitB12)治療的反應(yīng)，將MMA分為VitB12無(wú)效型和VitB12有效型[9]，前者是由于MUT基因突變導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A變位酶完全缺陷(MUT0)或部分缺陷(MUT-)所致，后者是由于VitB12缺陷所致。VitB12無(wú)效型患兒對(duì)VitB12治療的反應(yīng)較差，臨床病情較嚴(yán)重，預(yù)后不佳，其中MUT0患兒的預(yù)后較MUT-患兒更差。限制天然蛋白質(zhì)攝入，補(bǔ)充去除蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、絲氨酸的特殊奶粉或氨基酸粉的飲食治療是VitB12無(wú)效型患兒在肝移植前的主要治療手段，但對(duì)于很多患兒并不能完全控制疾病的發(fā)作，甚至仍出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、運(yùn)動(dòng)功能等多臟器功能損傷[10]。目前并無(wú)很多治療MMA和PA的有效手段，保守治療無(wú)效后需考慮肝移植，遺傳代謝性疾病也是兒童肝移植的常見(jiàn)適應(yīng)證[11]。臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)每例患兒的病情進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估，排除禁忌證后，對(duì)肝移植指征如疾病嚴(yán)重程度、肝外器官受累情況及其他治療手段的效果等進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。日本厚生勞動(dòng)省根據(jù)遺傳代謝原發(fā)病、藥物治療反應(yīng)、生活質(zhì)量和機(jī)體狀態(tài)4個(gè)方面將患兒評(píng)定為肝移植的絕對(duì)指征、相對(duì)指征、謹(jǐn)慎指征和反指征[12]，臨床醫(yī)生可參考評(píng)估，以期使患兒在最大程度上因肝移植而獲益。

2 肝移植治療MMA和PA的術(shù)前評(píng)估

由于親屬活體供肝具有獲取方便、供肝質(zhì)量好、患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕等優(yōu)勢(shì)，因此成為很多中心肝移植治療MMA或PA的首選。但MMA和PA為常染色體隱性遺傳，根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律，患兒的父母均為致病基因的雜合子攜帶者。一項(xiàng)日本研究顯示，使用雜合子親體供肝的肝移植治療MMA和PA可獲得滿意的療效，且術(shù)后對(duì)供體和受體均無(wú)不良影響[12]。為了獲得更好的預(yù)后，有學(xué)者建議在患兒1歲以內(nèi)進(jìn)行肝移植，以減少臟器功能的損傷及生長(zhǎng)和認(rèn)知發(fā)育的延誤[13]。肝移植術(shù)前應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估患兒的心、腎功能[14]，建議做心臟彩超，必要時(shí)可行心臟冠脈造影，這與術(shù)中麻醉安全及術(shù)后順利恢復(fù)相關(guān)，心、腎衰竭均為術(shù)后可能發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥[15]。

3 肝移植治療MMA和PA的術(shù)后并發(fā)癥

肝移植術(shù)后并發(fā)癥主要包括外科并發(fā)癥和非外科并發(fā)癥。常見(jiàn)的外科并發(fā)癥包括血管并發(fā)癥如肝動(dòng)脈血栓(HAT)、門(mén)靜脈血栓及膽道并發(fā)癥(BC)等[8]。有學(xué)者研究MMA和PA患兒的肝移植并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)在9例患兒中有6例發(fā)生外科并發(fā)癥[16]。此外，研究顯示外科并發(fā)癥與術(shù)后早期死亡密切相關(guān)[17]。非外科并發(fā)癥包括急性排斥反應(yīng)、病毒感染(特別是巨細(xì)胞病毒和EB病毒)、急性腎損傷和代謝性酸中毒等。有研究報(bào)道，9例患者術(shù)后有6例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，4例發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染[14]。另有研究顯示，肝移植術(shù)后PA患兒較MMA患兒更易發(fā)生器官衰竭并發(fā)癥，這可能是由于無(wú)法被肝移植完全糾正的PA所致[16]。術(shù)后長(zhǎng)期并發(fā)癥中以腎衰竭較常見(jiàn)，這與原發(fā)性疾病導(dǎo)致的慢性腎損傷密切相關(guān)，部分亦歸因于術(shù)后鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的應(yīng)用。18～20歲患者肝移植術(shù)后5年的腎功能不全發(fā)生率為2%～17%[18-19]。然而，對(duì)于未接受肝移植的MMA患者，由于缺陷的酶存在于同一代謝通路中，大多數(shù)患者在青春期或成年初期會(huì)發(fā)展為進(jìn)行性腎衰竭[20]。PA腎病的相關(guān)文獻(xiàn)較少，有研究報(bào)道1例患者在42歲時(shí)接受了腎移植手術(shù)[21]。另有研究報(bào)道5例PA患者中有4例患有腎臟疾病[15]。研究報(bào)道約50%患者在肝移植前有腎功能不全，患兒隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)腎功能惡化[16]。因此，MMA患兒與PA患兒在肝移植術(shù)后的腎臟疾病不是主要由免疫抑制劑所致，原發(fā)性疾病可能是更重要的導(dǎo)致腎損傷的因素。肝移植術(shù)前和術(shù)后應(yīng)仔細(xì)評(píng)估腎功能，并應(yīng)為患兒制定保護(hù)腎的免疫抑制方案[22]。

4 肝移植治療MMA和PA的長(zhǎng)期療效

研究表明肝移植成功時(shí)，幸存患者的生活質(zhì)量得到了改善，如急性代謝失代償率大幅降低，飲食中的蛋白質(zhì)限制可明顯放松[23-25]。許多研究表明肝移植成功后，營(yíng)養(yǎng)、骨代謝、內(nèi)分泌功能和心理社會(huì)發(fā)育得到改善。有研究報(bào)道肝移植術(shù)后患者的認(rèn)知功能、教育成就、生活質(zhì)量得到提升[11]。肝移植效果主要在生物化學(xué)指標(biāo)、心臟功能、腎功能、生長(zhǎng)發(fā)育、智能發(fā)育、生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)效益等方面呈現(xiàn)。在生物化學(xué)方面，有研究報(bào)道肝移植術(shù)后患者的血清甲基丙二酸水平降至術(shù)前水平的(13.8±9.2)%[26]，而另一項(xiàng)研究報(bào)道的肝移植術(shù)后患者的血清甲基丙二酸水平與此相似[27]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，如將肝腎聯(lián)合移植，則血漿甲基丙二酸水平可降至血液透析前的3%[28]。盡管酰肉堿(C3)/乙酰肉堿(C2)比值降低，但有一部分患者肝移植術(shù)后C3水平仍升高，這可以歸因于蛋白質(zhì)飲食的限制逐漸放松，腎功能持續(xù)惡化和骨骼肌質(zhì)量增加[29]。據(jù)研究報(bào)道，在肝移植術(shù)后第1個(gè)月，MMA患者和PA患者的血清乳酸水平就有顯著改善，表明代謝控制明顯改善[14]。有研究對(duì)PA患者隨訪了10年以上，發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后，有4例患者的擴(kuò)張型心肌病和長(zhǎng)Q-T間期綜合征得到逆轉(zhuǎn)[30-31]，因此肝移植也有益于患者心功能的改善。一項(xiàng)美國(guó)的研究也得出相似的結(jié)果，心肌嚴(yán)重?cái)U(kuò)張、左心室擴(kuò)張和心功能異常的患者在肝移植術(shù)后2年，心臟擴(kuò)張和左心室功能得到改善，臨床癥狀和超聲心動(dòng)圖均有改善。此外，有研究報(bào)道肝移植術(shù)后所有患者的腎功能均穩(wěn)定或改善[14]。一項(xiàng)日本的研究對(duì)MMA患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肝移植對(duì)患者的認(rèn)知表現(xiàn)有好處[32]。另有研究報(bào)道的患者認(rèn)知表現(xiàn)進(jìn)展趨勢(shì)相似，主要是防止智能再退化，維持在肝移植術(shù)前水平，但肝移植術(shù)后未見(jiàn)明顯智能好轉(zhuǎn)[15]。肝移植后結(jié)合預(yù)防措施來(lái)治療急性代償失調(diào)事件的研究證實(shí)了肝移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量得到了改善，從而減輕了父母的焦慮，其貝克焦慮量表得分從33.4分降至27.2分(P=0.001)，這意味著從“輕度焦慮”轉(zhuǎn)變?yōu)椤拜^小程度的焦慮”。 所有患者的年住院天數(shù)在肝移植術(shù)后大大減少，肝移植術(shù)前1年為(90.6±52.8) d，肝移植術(shù)后第1年至第5年分別為(28.2±20.4) d、(18.4±14.4) d、(5.3±14.3) d、(7.7±9.2) d和(6.2±4.7) d。在9例MMA患者和1例PA患者中，管飼率也從肝移植術(shù)前的67.8%大幅降至肝移植術(shù)后第2年的0.5%(P<0.000 2)。大部分患者在肝移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始經(jīng)口飲食。接受胃造口術(shù)的患者均在術(shù)后252～881 d內(nèi)接受了胃造口閉合手術(shù)，生活質(zhì)量得到了大幅改善。此外，該研究還模擬了MMA和PA患者的肝移植成本和效果，結(jié)果表明肝移植組比單純營(yíng)養(yǎng)支持組具有更高的成本效益，這歸因于從代謝代償失調(diào)中恢復(fù)所需的住院時(shí)間顯著減少、飲食限制的放松以及生活質(zhì)量的改善等[22]。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管肝移植無(wú)法治愈MMA和PA[33-34]，但許多研究指出，肝移植能有效改善患者的生活質(zhì)量[26,35-37]，獲得更好的療效并降低或消除代謝失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)[38]。應(yīng)用雜合子父母供肝的親體肝移植能獲得滿意的術(shù)后療效，并能有效糾正代謝紊亂，經(jīng)保守治療無(wú)效的MMA和PA患兒應(yīng)盡早接受肝移植治療，以降低發(fā)生神經(jīng)、腎臟、心臟等臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肝移植圍手術(shù)期和術(shù)后長(zhǎng)期管理至關(guān)重要，術(shù)后應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)病房中對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，以控制出血、酸堿及電解質(zhì)平衡、感染和呼吸困難。