王露露 孫 璟

肝竇阻塞綜合征(HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(HVOD)，指由各種原因導致肝竇內皮細胞(HSEC)損傷、壞死，血流受阻，從而導致一系列臨床癥狀出現(xiàn)，嚴重者可進展至多器官功能衰竭而死亡[1-4]。HSOS的病因在東、西方國家存在很大差異，在發(fā)達國家中大多是由于應用細胞毒性藥物所致，如骨髓干細胞移植前應用照光及藥物進行細胞減數(shù)的預處理[2]、結直腸癌肝轉移時應用奧沙利鉑作為主要的化學治療藥物[5-6]、肝移植時應用他克莫司[7]等；而在發(fā)展中國家，如中國、東南亞國家和非洲國家等，HSOS 大多是由于服用含吡咯生物堿(PA)的藥物或補品所致[8-10]。含 PA 的植物廣泛分布于世界各地，已知的6 000多種植物中有300種以上含有PA。中草藥在中國廣泛應用，許多中藥含有PA，如野百合、千里光、天芥菜、康復力、巴拉圭茶、狗舌草、紫草、小柴胡湯、麻黃、金不換、土三七等[9]。近年來有研究報道應用土三七進行活血、化瘀治療可引起HSOS。

1 發(fā)病機制

終末肝小靜脈、HSEC和肝小葉第三帶肝細胞損傷是HSOS的病理基礎[11]。HSOS發(fā)病的不同時期肝臟的變化不同，急性期可見表面光滑的腫大肝臟，動物模型可見藍色肝臟。光鏡下見肝小葉中央靜脈及小葉下靜脈的內膜腫脹、管腔狹窄和血流受阻，肝竇顯著擴張、淤血及不同程度的肝細胞壞死，紅細胞、血小板外滲進入肝竇和Disse腔，呈典型出血壞死性改變[12-13]。亞急性期可見中央靜脈周圍出現(xiàn)纖維化，持久性血流障礙。慢性期病理改變類似于心源性肝硬化[14]。

PA引起HSOS的致病機制尚未完全闡明，有研究提示PA對HSEC有毒性破壞作用[15]。水溶性PA經(jīng)腸道吸收后，由門靜脈系統(tǒng)進入肝臟。PA被肝細胞攝取后激活微粒體細胞色素p450酶(主要是CYP3A4)氧化還原，形成去氫吡咯生物堿(DHPA)和脫氫維甲酸(DHR)。DHPA和DHR與谷胱甘肽(CSH)或肝細胞內大分子物質(如蛋白質)相互作用，分別形成吡咯-CSH結合物[16]或吡咯-蛋白質加合物(PPA)[17]。PA代謝產(chǎn)物與CSH結合則被解毒，而PPA可引起肝細胞損傷[18]。由于HSEC相對缺乏CSH，或由于常染色體隱性遺傳病導致CSH嚴重缺乏者，PPA產(chǎn)生過多，而 HSEC 對 PPA 更易感而受到損傷[19]。PPA可與F-肌動蛋白結合(F-肌動蛋白是細胞支架物)，觸發(fā) F-肌動蛋白解聚而激活金屬蛋白酶-9(MMP-9)釋放。通過MMP-9作用，使細胞基質降解，HSEC之間的間隙增大，導致細胞間連接松弛并脫落到Disse腔，肝竇的內皮細胞、庫普弗細胞和星狀細胞被釋放出[20]。壞死的HSEC形成栓子阻塞了肝竇的血流，進而引起靜脈腔狹窄，從而減少肝竇流出的血流，導致竇后性門脈高壓[21]。此外，有研究顯示，肝竇和Disse腔之間的一氧化氮(NO)消耗與疾病進展有關，當NO消耗時，肝竇血管內皮加緊收縮，使細胞間連接更加松懈、易脫落，更多HSEC掉落導致阻塞血管[22]。在大鼠模型中實驗組動物血小板計數(shù)明顯減少，電鏡觀察到Disse腔間隙中有血小板凝聚，提示外滲的血小板參與HSOS的發(fā)病[23]。中央靜脈血流阻塞導致肝充血，進而發(fā)生血性肝實質壞死，引起一系列HSOS的臨床綜合征，如體質量增加、肝腫大和黃疸等。

2 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

不同病因引起的HSOS的臨床表現(xiàn)不同， 骨髓干細胞移植(HSCT)后引起的HSOS通常病變較嚴重，奧沙利鉑及他克莫司引起的HSOS則病變較輕[7]。由PA引起的HSOS (PA-HSOS) 因發(fā)病時間不明，未受到重視，目前尚無大樣本的統(tǒng)計學調查。住院患者中絕大部分出現(xiàn)腹水，肝腫大者占65%～92%，黃疸者占40%～60%，脾腫大者占27%～34%，少部分在胃鏡下可發(fā)現(xiàn)食管或胃底靜脈曲張等[8,24]?；颊咴诓煌∑诒憩F(xiàn)各異，嚴重程度也不同，當發(fā)生多器官功能衰竭時，病死率可達40%[10]。實驗室檢查顯示，患者肝功能異常主要表現(xiàn)為總膽紅素升高，或者合并丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和(或)堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)的升高。Gao等[25]應用超高效液相色譜-串聯(lián)質譜法檢測血液中的PPA水平，顯示具有較高的敏感度。有研究指出，基因多態(tài)性、透明質酸和血管黏附分子-1都可作為診斷HSOS的血清學標志物[26]。但血液中的PPA在40 d后會消失或減少，并且可能與其他物質結合而干擾檢測結果，導致測試假陰性。

3 影像學檢查

臨床實踐表明，影像學檢查對診斷HSOS具有明顯價值。超聲是一項經(jīng)濟、方便、無創(chuàng)、可重復的檢查。HSOS 患者腹部超聲常表現(xiàn)為肝臟增大、回聲減低、分布不均和脾大；多普勒彩色超聲顯示肝靜脈內徑變細、門靜脈增寬、血流速度減低[27]。CT平掃征象常表現(xiàn)為腹腔積液、肝臟腫大、肝臟密度降低、膽囊壁增厚。CT增強掃描分三期：動脈期一般無特殊發(fā)現(xiàn)；門靜脈期肝臟呈斑片狀、類地圖狀強化，可見低灌注區(qū)，是HSOS的典型征象；平衡期可見膽囊壁增厚[28]。MRI檢查對HSOS的診斷有一定價值，PA引起的HSOS常表現(xiàn)有腹水、斑片狀肝臟增強、右支肝靜脈狹窄或閉塞、肝臟腫大和膽囊壁增厚[29]。MRI增強提示出現(xiàn)動脈期不均勻強化，呈“花斑”樣，延遲更加突出，MRI與MSCT聯(lián)合應用可提高HSOS的診斷準確率[30]。MRI是一項無創(chuàng)、無輻射的檢查，且有特征性的表現(xiàn)，可為HSOS的診斷提供一定的參考價值。

4 診斷

根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、化驗數(shù)據(jù)、影像學檢查、生物學標志物及病理等綜合資料分析，基本可以明確診斷。目前國際上常用于HSOS的診斷標準是新西雅圖和 Baltimore標準[31]。但在西方國家HSOS的病因與中國有很大不同，因此2017年中國學者根據(jù)國情修訂了南京標準[32]：(1)PA接觸史；(2)腹脹和(或)肝區(qū)疼痛、腹水；(3)血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；(4)典型的 CT 或 MRI 表現(xiàn)。滿足以上4條并排除其他病因，或病理明確可診斷PA-HSOS。

5 治療

目前對于PA-HSOS仍無特效的治療方法。目前的治療方案主要是停止服用PA，并根據(jù)病情進行個體化治療。對于輕癥住院患者停止接觸PA后，予以對癥治療如保肝、補液可緩解癥狀，甚至可自行恢復[9]。對于非輕癥患者需要在對癥治療的基礎上，加用抗凝治療、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)、肝移植等。對癥治療主要指維持水電解質平衡，補充白蛋白，應用利尿劑改善水腫等。有研究表明，對PA-HSOS患者使用抗凝治療(低分子肝素聯(lián)合華法林)相較于無抗凝治療者的預后有顯著改善[16]，但是仍缺乏大樣本的隨機對照試驗表明其確切效果。對于腹水嚴重者建議行穿刺引流，TIPS對于難治性腹水有較好的療效，但無明確證據(jù)表明可提高患者生存率[33]。對于肝衰竭患者可考慮行肝移植，可降低患者的病死率。對于多器官功能障礙患者，可能需要行血透或者機械通氣。在國外，對于HSCT導致的嚴重HSOS(HSCT-HSOS)患者，可使用去纖苷(每日5～60 mg/kg)，5 d為一個療程，有研究報道35%患者的病情可得到緩解。但在中國該藥尚未獲得批準使用，故對其治療 PA-HSOS 的療效尚不清楚。國外有研究顯示，激素可用于治療兒童 HSCT-HSOS，具有一定的療效，但可引起感染等嚴重并發(fā)癥[34]。

6 結論

東西方國家HSOS的病因不同，在中國因普遍應用中草藥，導致HSOS的主要病因是服用和(或) 接觸PA。目前報道指出，病情嚴重的住院PA-HSOS患者的病死率高達40%。PA-HSOS的機制仍待進一步研究，同時對于疾病的分期和嚴重程度的判斷還有待進行大樣本的隨機對照研究。建議今后在三級甲等醫(yī)院完善 PPA的檢測，便于早期精準地診斷HSOS。此外，HSOS的預防性抗凝治療、去纖苷、激素等治療仍需要進行大量的前瞻性研究，以此確立適用于中國PA-HSOS防治的較好策略。