李 雯，張 賽，侯世科，趙 琳

(1.中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心軍人全科醫(yī)學科，天津300162； 2.中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心腦科中心，天津 300162； 3.上海市第四人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，上海 200081)

每年冬季，各地季節(jié)性流感常呈高發(fā)態(tài)勢。甲型流感患者在急性呼吸道癥狀消失后，仍有60%～90%的患者伴有持續(xù)咳嗽癥狀，一般為刺激性干咳或咳少量痰液，咳嗽癥狀久治不愈，臨床稱為甲型流感后咳嗽[1]。該類患者進行輔助檢查，常顯示肺部無異常，并可于3～8周內自愈[2]。但發(fā)病期間持續(xù)的咳嗽癥狀可對生活質量帶來嚴重影響[3]。本研究嘗試采用特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入預防甲型流感后咳嗽，取得了一定的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年11月1日至2019年2月24日中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心收治的住院治療的甲型流感患者(入院時無咳嗽癥狀)80例。納入標準：(1)臨床確診的甲型流感患者，①體溫>38 ℃；②伴隨頭痛、肌肉酸痛及全身乏力的癥狀之一；③甲型流感病毒抗原檢測陽性；④有明確的流行病學接觸史。(2)無基礎疾病(高血壓、糖尿病及獲得性免疫缺陷綜合征等)及其他呼吸系統(tǒng)疾病，自身免疫功能正常且入院時無咳嗽癥狀。(3)年齡18～30歲。按照隨機數(shù)分組法分組：每例患者入院時，研究人員使用Excel軟件RANDBETWEEN函數(shù)生成一個區(qū)間在[1,100]的整數(shù)，奇數(shù)時患者編入常規(guī)治療組，偶數(shù)時患者編入霧化治療組，每組40例。入組80例患者均為男性，年齡18～24歲，入院體溫38.00～39.00 ℃，體質量指數(shù)(BMI)區(qū)間為[23.03，25.86]。兩組患者的基線資料相似，具有可比性，見表1。在充分告知患者特布他林、布地奈德霧化治療的臨床應用情況、患者收益和風險的情況下，由患者本人簽訂知情同意書，自愿參與臨床研究。該研究方案已經(jīng)過中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心倫理委員會批準。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

常規(guī)治療組患者給予磷酸奧司他韋膠囊(規(guī)格：75 mg)75 mg，口服，1日1次，進行抗病毒治療；并給予常規(guī)補液支持治療；0.9%氯化鈉注射液13 ml霧化吸入，1日2次，療程為3 d。霧化治療組患者在常規(guī)治療組的基礎上，在確診甲型流感后立即給予硫酸特布他林霧化液(規(guī)格：2 ml∶5 mg)2 ml霧化吸入，隨后將吸入用布地奈德混懸液(規(guī)格：2 ml∶1 mg)2 ml加入0.9%氯化鈉注射液9 ml中霧化吸入，1日2次，療程為3 d。

1.3 觀察指標與療效評定標準

觀察期為患者正式入院治療至正式出院。觀察兩組患者咳嗽發(fā)生情況、首次發(fā)生時間及住院時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 21.0、Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)分析，計量資料統(tǒng)計分析采用student-t檢驗；計數(shù)資料采用率(%)表示，兩兩比較進行χ2檢驗；檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者咳嗽癥狀發(fā)生情況比較

觀察期內，兩組共21例患者出現(xiàn)咳嗽癥狀，咳嗽發(fā)生率為26.25%，最早出現(xiàn)在觀察期第1日，最晚出現(xiàn)于觀察期第7日。常規(guī)治療組15例患者出現(xiàn)咳嗽，發(fā)生率為37.50%，平均首發(fā)時間為(4.40±2.13) d；霧化治療組6例患者出現(xiàn)咳嗽，發(fā)生率為15.00%，平均首發(fā)時間為(2.17±1.60) d。霧化治療組患者的咳嗽發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.23，P=0.02)；霧化治療組患者平均咳嗽首發(fā)時間明顯短于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.31，P=0.03)，見圖1。

圖1 兩組患者咳嗽癥狀發(fā)生情況分布圖Fig 1 Distribution of incidence of cough in two groups

2.2 兩組患者住院時間比較

患者住院時間為3～12 d，平均(6.69±2.14) d。霧化治療組患者平均住院時間為(6.13±1.87) d，明顯短于常規(guī)治療組的(7.25±2.27) d，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.42，P=0.02)。

3 討論

目前，布地奈德聯(lián)合特布他林早期霧化吸入在臨床被廣泛應用于哮喘、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病及小兒肺炎等的治療[4-6]。在流感治療中是否有必要早期應用該藥仍存在分歧，主要分歧點為療效收益和衛(wèi)生經(jīng)濟損耗是否成正比[7-8]。因此，本研究率先從療效領域小規(guī)模分析布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入預防流感患者咳嗽的療效收益，初步判斷使用劑量、方法和時長，旨在為后續(xù)研究提供參考。

3.1 布地奈德聯(lián)合特布他林降低流感后咳嗽發(fā)生率

本研究采用隨機對照試驗方法，將臨床確診的甲型流感患者隨機分入常規(guī)治療組或霧化治療組，對兩組患者咳嗽發(fā)生率、首次發(fā)生時間和住院時間等指標進行統(tǒng)計分析。結果顯示，青年甲型流感患者早期用藥，即確診后立即霧化治療(“早期”體現(xiàn)在確診后立即用藥，而非出現(xiàn)咳嗽癥狀后再用藥)，可以降低流感后咳嗽的發(fā)生率，縮短臨床住院治療時間。目前，流感后咳嗽發(fā)病機制尚未完全闡明[9]，可能與以下機制有關：(1)氣道炎癥，杯狀細胞數(shù)量增多及黏蛋白表達量增加可導致流感后患者下呼吸道黏液的大量分泌，進而導致氣道炎癥，誘發(fā)咳嗽；(2)短暫氣道高反應性，呼吸道病毒感染后，氣道反應性會增加，并與受體功能降低、氣道炎癥損傷呈正相關，敏化咳嗽反射；(3)咳嗽敏感性增高，病毒感染可誘導氣道感覺神經(jīng)末梢分布，原本不表達神經(jīng)肽或表達極少的細胞與感覺神經(jīng)在病毒感染刺激作用下表達增加，引起咳嗽閾值下調，使患者受到正常閾下刺激時也產生病理性咳嗽反應；(4)呼吸道黏膜損傷，呼吸道病毒感染主要作用于氣道上皮細胞，因此，呼吸道黏膜損傷會引發(fā)一系列炎癥病變，導致血管通透性增加，從而引發(fā)流感后咳嗽[10]。

3.2 布地奈德聯(lián)合特布他林霧化治療使咳嗽發(fā)生時間提前

本研究結果提示，霧化治療組患者平均咳嗽首發(fā)時間明顯短于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；這可能有助于病原體的早期排出，進而縮短甲型流感的病程。針對甲型流感后咳嗽，糖皮質激素是最佳治療藥物，其對非特異性炎癥治療的作用明顯。布地奈德混懸液作為霧化吸入的糖皮質激素，與糖皮質激素受體親和力強，具有抗炎、降低呼吸道敏感性的作用，可有效改善呼吸道高反應性及繼發(fā)于病毒感染或過敏所致的支氣管狹窄[11]。布地奈德還可與β2受體激動劑發(fā)揮協(xié)同作用，提高支氣管擴張效果，3～5 min生效，并維持療效達4～6 h[12]。特布他林為選擇性β2受體激動劑，通過與β2受體結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，提高細胞中環(huán)磷酸腺苷含量，從而使鈣離子水平降低，達到松弛平滑肌的作用，能控制慢性支氣管炎的急性發(fā)作[13]；能通過抑制內源性遞質釋放，減少非特異性水腫發(fā)生；還可加快支氣管黏膜上纖毛上皮蠕動，促進痰液排出，改善通氣功能[14]。布地奈德和特布他林聯(lián)合吸入可有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，在短時間內快速發(fā)揮功效，通過霧化吸入方式，直接吸收藥品，藥物靶向性強，且對于氣道與咽部產生的刺激性低，無不良反應[15]。本研究中，霧化治療組患者出院后14 d內未發(fā)現(xiàn)因霧化治療所致不良反應，也進一步證實了該用藥方式的安全性。

綜上所述，對于甲型流感患者，早期應用特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療方案可以有效降低流感后咳嗽發(fā)生率。