張澤玉 賈婷婷 邱體紅 羅 杰

乳腺癌作為女性高發(fā)癌癥類型，外科手術(shù)仍是目前根治乳腺癌的核心思路，在最大限度切除癌灶、清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)同時(shí)盡可能保留乳房外觀，對(duì)進(jìn)一步改觀患者術(shù)后生存質(zhì)量卓有成效[1]，已成為乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。盡管如此，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是影響乳腺癌患者術(shù)后生存的主要障礙，有關(guān)調(diào)查報(bào)告指出，10%～30%乳腺癌患者經(jīng)改良根治術(shù)后2～3年內(nèi)可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，其中局部復(fù)發(fā)病灶常位于手術(shù)側(cè)的乳房、腋窩、胸壁或鎖骨上窩等部位[3]，乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者5年生存率不足5成；而局部復(fù)發(fā)可作為乳腺癌微小病灶全身廣泛散播的局部表現(xiàn)，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見于骨、肺、肝、腦等臟器[4]，該類患者5年生存率低于20%。因此，本研究對(duì)影響乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，以期為今后乳腺癌治療體系提供指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)做如下報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年4月至2013年9月期間于我院行乳腺癌改良根治術(shù)的130例患者臨床資料，根據(jù)5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況將其分為危險(xiǎn)組(n=42)與對(duì)照組(n=88)，2組一般臨床資料比較見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中病理標(biāo)本組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果符合單側(cè)浸潤性乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；②年齡≥18歲者；③相關(guān)檢測(cè)與治療措施均在我院完成者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、合并其他部位惡性腫瘤或有改良根治術(shù)禁忌證者；②診斷為導(dǎo)管原位癌或小葉原位癌等非浸潤性乳腺癌者；③臨床與隨訪資料不完整者。

1.2 變量篩選

對(duì)如下資料進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)，①基線資料：年齡，初潮年齡，母乳喂養(yǎng)時(shí)間，絕經(jīng)，腫瘤最大直徑，術(shù)前臨床分期；②治療措施：術(shù)前新輔助化療，術(shù)中切緣寬度，術(shù)后放療，術(shù)后輔助化療，術(shù)后內(nèi)分泌治療；③實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)類型及病灶標(biāo)本人表皮生長因子受體2(HER2)，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)，細(xì)胞增殖標(biāo)志抗原(Ki-67)表達(dá)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料分段處理，與計(jì)數(shù)資料均以百分率(%)表述，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)；對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目，進(jìn)一步采取有序logistic多元回歸分析法探索其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，均以P<0.05代表檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析

2組初潮年齡、腫瘤最大直徑、術(shù)前臨床分期、術(shù)前新輔助化療、術(shù)中切緣寬度、術(shù)后放療、術(shù)后內(nèi)分泌治療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型及ER/PR、Ki67表達(dá)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間、絕經(jīng)、術(shù)后輔助化療及HER2表達(dá)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 影響乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多因素分析

有序logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑較大、未接受術(shù)前新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性及ER/PR雙陰性均是導(dǎo)致乳腺癌改良根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見表2。

3 討論

腫瘤體積增大往往伴有新生血管形成，且其血管又通常缺乏完整管壁，因而通透性良好，甚至存在盲端與靜脈吻合[6]，此類結(jié)構(gòu)對(duì)腫瘤細(xì)胞脫落瘤體后通過血道播散、轉(zhuǎn)移有較強(qiáng)促進(jìn)作用。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌腫瘤直徑≤2 cm、2～5 cm、≥5 cm患者5年生存率分別為62%～91%、49%～80%、34%～63%[7]，且證實(shí)腫瘤大小與生存率之間存在顯著負(fù)相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑較大是影響乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明腫瘤越大患者即便經(jīng)過手術(shù)治療，仍有較高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，臨床需對(duì)此引起重視。相關(guān)專家表示，目前乳腺癌腫瘤大小已不作為根治術(shù)的限制條件，然而病灶與乳房體積比例仍是常用于乳腺癌改良根治術(shù)中衡量保留乳房的主要指標(biāo)，對(duì)于病灶占乳房體積≥20%患者通常不推薦保乳[8]，但可借助新輔助化療預(yù)處理縮小病灶后開展手術(shù)，仍可達(dá)到令人滿意的保乳結(jié)局。新輔助化療不僅能通過全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性化學(xué)藥物治療以縮小原發(fā)病灶，還可清除切緣以外潛在腫瘤細(xì)胞，抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移趨勢(shì)，為不能手術(shù)治療的患者降低分期并創(chuàng)造出手術(shù)可行性，對(duì)盡早改善預(yù)后有利，此外還可顯示腫瘤對(duì)相關(guān)化療藥物的敏感性[9]，為術(shù)后化療方案選擇提供參考。本研究中，未接受術(shù)前新輔助化療也是導(dǎo)致乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，提示新輔助化療對(duì)增加手術(shù)可行性與提高療效、改善預(yù)后均可起到至關(guān)重要作用，且需向患者普及包含新輔助化療在內(nèi)的乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化的綜合治療措施重要性。張玲菡等[10]在研究中指出，新輔助化療雖能縮小癌腫大小，但術(shù)中切除范圍仍存在較大爭(zhēng)議，仍需兼顧切緣陰性與乳房外形，并加強(qiáng)術(shù)后綜合干預(yù)與隨訪觀察，可一定程度保障遠(yuǎn)期存活率。

表1 影響乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析(例，%)

表2 影響乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有序logistic多因素回歸分析

乳房50%～75%淋巴液需通過腋窩淋巴管引流進(jìn)入淋巴循環(huán)，故腋窩淋巴結(jié)通常是乳腺癌轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)，因此也屬于乳腺癌改良根治術(shù)中必不可少的清掃靶點(diǎn)[11]。有研究表示，TNM分期中N0、N1、N2與N3乳腺癌患者10年生存率分別為75%、62%、42%、20%，且認(rèn)為乳腺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目呈線性相關(guān)[12]，但并不能獨(dú)立影響局部復(fù)發(fā)情況。本研究得到與之不完全相同的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性是引起乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說明術(shù)中冷凍標(biāo)本病理檢測(cè)出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性時(shí)，反映出癌細(xì)胞數(shù)量與活性均存在較大優(yōu)勢(shì)，對(duì)患者免疫功能抑制作用較強(qiáng)，臨床對(duì)其術(shù)后干預(yù)需引起足夠重視，但由于缺乏淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量分析，此結(jié)論可能存在一定局限性，需在往后設(shè)立多中心研究模式加以探索。

乳腺屬于典型的性激素靶器官，多數(shù)乳腺細(xì)胞均可表達(dá)ER與PR，可調(diào)控細(xì)胞分化與生長，其中ER結(jié)合雌激素后的復(fù)合物能轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，刺激DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程[13]，而PR則可增強(qiáng)雌激素對(duì)ER的敏感性，其表達(dá)程度直接反映出細(xì)胞ER作用機(jī)制的完整性，因而二者相互協(xié)同促進(jìn)。有學(xué)者提出，ER、PR基因分別位于第6、11號(hào)染色體，乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變后，上述基因可發(fā)生變異或得以保留，如乳腺癌分子分型中常見的HER2過表達(dá)型與基底樣型，其癌細(xì)胞均無法正常表達(dá)ER或PR，性激素對(duì)其生長與增殖調(diào)節(jié)能力基本喪失，腫瘤細(xì)胞分化受限[14]，故浸潤較快而預(yù)后均不甚理想。本研究還發(fā)現(xiàn)，ER/PR雙陰性是引發(fā)乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，提示HER2過表達(dá)型與基底樣型乳腺癌不僅由于對(duì)性激素敏感度差而采取內(nèi)分泌治療效果不佳，還可增加腫瘤惡性程度，切除后仍有較大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。陳輝亞等[15]在研究中指出，ER、PR表達(dá)情況與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性，可借助Ki-67僅在有限G1～G2/M細(xì)胞周期內(nèi)表達(dá)的核抗原特點(diǎn)，對(duì)癌灶增殖活性進(jìn)行表征，過表達(dá)可反映出癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)。

綜上所述，具備腫瘤最大直徑較大、未接受術(shù)前新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性及ER/PR雙陰性任一特征的乳腺癌患者，均可獨(dú)立導(dǎo)致其改良根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床需綜合考慮并提出規(guī)范、合理的干預(yù)方針，以期充分改善患者預(yù)后。