文 恩 秦 婷 彭 杰

食管癌為我國常見惡性腫瘤之一，鱗癌是其主要病理類型，患者確診時多處于晚期，因而放化療為其首要治療方式[1]。因食管鱗癌對放射線較敏感，因此放療是治療食管癌的首選有效方案，尤其是IMRT同步化療可作用于放射野之外的亞臨床病灶，殺死潛在的轉(zhuǎn)移病灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種重要的組蛋白酶，而組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)為一組特異性抑制MMPs活性的多功能生物因子，其中組織金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP2)對基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)有高度親和力，能抑制MMP家族幾乎所有成員的水解活性。有研究[3]顯示食管癌組織中MMP2呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，并可能增加食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。nm23-H1也是參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要因子，Marshall等[4]學(xué)者認(rèn)為nm 23-H1表達(dá)降低可能影響細(xì)胞調(diào)控機(jī)制而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。本文主要分析IMRT聯(lián)合TP方案治療晚期食管鱗癌的療效及對血清MMP2、TIMP2、nm23-H1的影響與不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2015年1月至2017年12月于我院診治的80例晚期食管鱗癌入選，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為食管鱗癌，美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期(2010年)Ⅱ～Ⅲ期，且首次接受IMRT治療，年齡均≥40歲；②未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病灶處于頸段或胸上段，腫瘤病灶可經(jīng)影像學(xué)測量；③處于局部晚期，行2周及以上的紫杉醇聯(lián)合鉑類TP化療；④簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他部位惡性腫瘤史；②存在嚴(yán)重內(nèi)科疾病或伴肝、腦等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者；③不能堅持完成本研究治療方案。將入選者隨機(jī)分為觀察組、對照組，均40例。觀察組中男性28例，女性12例；年齡41～60歲，平均(50.15±5.14)歲；AJCC分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期25例。對照組中男性26例，女性14例；年齡42～60歲，平均(50.10±5.20)歲；AJCC分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期26例。2組在性別、年齡分布方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組予以IMRT：取仰臥位后，以熱塑網(wǎng)膜固定體位，以GE 64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行模擬定位，掃描整個頸部、胸部，圖像發(fā)送至TPS工作站，選擇Pinnacle 8.0治療計劃系統(tǒng)對放療計劃進(jìn)行制定，將靶區(qū)、危及器官勾畫出來，含大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)。應(yīng)用6MV-X線、五野分布野方式，其中GTV 60Gy/28次，CTV 54y/28次，5次/周；靶劑量均勻度保持在95%～105%，設(shè)定PTV處劑量95%，危及器官劑量限定標(biāo)準(zhǔn)：全肺平均劑量在12 Gy以下，雙肺30%輻射體積<20%，20%輻射體積<30%，5%輻射體積<60%；脊髓最大輻射劑量<40 Gy，心臟40%輻射體積<50%。3周為1個療程，治療2療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上于放療開始當(dāng)天進(jìn)行TP化療：紫杉醇120或135 mg/m2靜脈滴注，d1；順鉑80 mg/m2，d1；奈達(dá)鉑100 mg/m2，d1，3周為1個療程，放療期間接受2個化療療程?；熐熬Ｒ?guī)補(bǔ)液、止吐、保肝等預(yù)處理，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞低下者隨時復(fù)查，不良反應(yīng)≥Ⅲ級者暫停治療，行對癥支持至癥狀緩解，治療后均隨訪2年至今。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較2組臨床療效，依據(jù)WHO客觀實體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解、部分緩解、無變化、進(jìn)展，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，局控率依據(jù)鋇餐透視、胸部CT顯示腫瘤體積退縮情況進(jìn)行計算；②比較2組治療前后血清MMP2、TIMP2、nm23-H1水平，顯微鏡下選取患者腫瘤形態(tài)完整、具有代表性癌組織，將切片以非免疫羊血清稀釋，濾紙吸取血清，采用免疫組化染色法檢測MMP2、TIMP2、nm23-H1水平，相應(yīng)抗體均購自北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司，結(jié)果陽性判讀：隨機(jī)選擇5 高倍視野，由3位病理醫(yī)師評估染色強(qiáng)度，綜合結(jié)果進(jìn)行評分，MMP2、TIMP2均定位于細(xì)胞質(zhì)，評分0分為陰性，1分為弱陽性，2分為中等強(qiáng)度陽性，3分為強(qiáng)陽性；③比較2組治療后1年、2年局控率、生存率；④參照美國放射治療組RTOG標(biāo)準(zhǔn)[6]計算2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以%表示，采取χ2檢驗，等級資料對比行Wilcoxon秩和檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier法計算生存率，以Log-rank檢驗比較生存率，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組治療有效率為85.00%(34/40)，明顯高于對照組的65.00%(26/40)(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較(例,%)

2.2 2組治療前后血清MMP2、TIMP2、nm23-H1水平比較

治療后2組血清MMP2表達(dá)陽性率下降，而TIMP2、nm23-H1表達(dá)陽性率上升，同時觀察組治療后的血清MMP2表達(dá)陽性率較對照組低，觀察組的TIMP2、nm23-H1表達(dá)陽性率較對照組高，差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清MMP2、TIMP2、nm23-H1水平比較(例，%)

2.3 2組治療后2年內(nèi)局控率、生存率比較

觀察組治療后1年、2年局控率高于對照組(P<0.05)，但2組治療后1年、2年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療后2年內(nèi)局控率、生存率比較(例，%)

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組白細(xì)胞減少、放射性食管炎發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率2組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。所有不良反應(yīng)均在Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理后緩解。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

鱗癌是食管癌主要病理類型，病死率較高，因食管癌早期癥狀隱匿，食管黏膜層、黏膜下層及外膜內(nèi)淋巴毛細(xì)血管交匯成網(wǎng)，出現(xiàn)局部病灶廣泛浸潤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時多數(shù)已達(dá)失去手術(shù)機(jī)會的中晚期，對出現(xiàn)腫瘤外侵或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者手術(shù)已不能作為最佳方案[7]。隨放療技術(shù)發(fā)展，IMRT因療效好及放療并發(fā)癥少，逐步取代常規(guī)放療，IMRT有高靶區(qū)適形度，可降低常規(guī)化療引起的脊髓等危及器官的受量，達(dá)到保護(hù)骨髓目的[8]。目前同步放化療為非手術(shù)局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中紫杉醇聯(lián)合順鉑是近年來研究發(fā)現(xiàn)的治療食管鱗癌最有效化療方案之一[9]。

本研究顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組，表明IMRT聯(lián)合TP方案治療晚期食管鱗癌療效確切，這與劉瑛等[10]通過研究得出的TP方案化療同步IMRT治療頸段及胸上段食管癌患者療效較好，患者免疫狀態(tài)穩(wěn)定，且不增加毒性反應(yīng)的結(jié)論相符。IMRT不僅可提高靶區(qū)實際劑量，且靶區(qū)適形度高，靶區(qū)劑量專一性及對敏感器官的保護(hù)性均較傳統(tǒng)常規(guī)適形放療優(yōu)，結(jié)合TP化療，其中紫杉醇為抗微管藥物，有顯著放療增敏作用，奈達(dá)鉑則是第二代鉑類藥物，通過與DNA結(jié)合抑制DNA復(fù)制及腫瘤細(xì)胞增殖，因此療效較好。

MMP2可對ECM中各蛋白成分進(jìn)行降解而有效對抗腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，并促進(jìn)腫瘤生長與擴(kuò)散，而正常情況下，MMP2降解潛能受TIMP2活性抑制，且TIMP2幾乎不被細(xì)胞因子誘導(dǎo)，主要伴隨MMP2表達(dá)而表達(dá)[11]。nm23是1988年被發(fā)現(xiàn)的二磷酸核苷激酶(分子量=17kD)，研究證實nm 23-H1基因能有效阻止細(xì)胞分裂，減慢轉(zhuǎn)移癌生長速率，其抗轉(zhuǎn)移作用已在多種人類惡性腫瘤中被證實[12]，Kim等[13]的研究發(fā)現(xiàn)nm 23-H1可特異性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)多肽聚氨酯形成復(fù)合物，該復(fù)合物能與啟動子特異區(qū)域進(jìn)行結(jié)合，提高細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。本研究顯示，治療后2組血清MMP2表達(dá)陽性率下降，而TIMP2、nm23-H1表達(dá)陽性率上升，且觀察組治療后血清MMP2表達(dá)陽性率較對照組顯著低，而TIMP2、nm23-H1表達(dá)陽性率明顯高，證實IMRT聯(lián)合TP方案可較好阻止食管鱗癌生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，可能是因為IMRT技術(shù)利用三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計共面與非共面的不規(guī)則野進(jìn)行分次照射，經(jīng)對照射野內(nèi)各點的輸出劑量率進(jìn)行調(diào)整，而實現(xiàn)高劑量的等劑量線面與靶區(qū)在三維空間形態(tài)一致，結(jié)合TP化療藥物紫杉醇、順鉑與奈達(dá)鉑，可最大限度殺滅腫瘤細(xì)胞。此外紫杉醇也可使細(xì)胞活動阻斷于放射敏感性最高的G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)缺氧細(xì)胞再氧合，提高放療敏感性，繼而較好調(diào)節(jié)其血清MMP2、TIMP2、nm23-H1水平。本研究也顯示，觀察組治療后1年、2年局控率高于對照組，2組治療后1年、2年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與李佳等[14]的研究結(jié)果相近，表明采用IMRT聯(lián)合TP方案較單純IMRT可提高晚期食管癌患者局控率，而觀察組生存率未得到明顯提高，這可能與本研究樣本量少、隨訪時間短等有關(guān)。本研究中，觀察組白細(xì)胞減少、放射性食管炎發(fā)生率高于對照組，說明IMRT雖可較好保護(hù)心臟等器官，但因解剖位置等原因造成食管受照射劑量有所增加，因此在治療時應(yīng)做好預(yù)防白細(xì)胞減少、放射性食管炎的工作，但本研究2組其他不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義，且所有不良反應(yīng)均在Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理后不影響療程，患者耐受性較好。

綜上所述，晚期食管鱗癌患者采用IMRT聯(lián)合TP方案雖然會增加不良反應(yīng)，但患者可耐受，且該方案療效較好，能明顯改善患者血清MMP2、TIMP2、nm23-H1水平，防止腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，提高局控率。