姚慧萍，張璐，陳官芝

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266003）

白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種常見(jiàn)的色素障礙性皮膚病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前研究顯示，以T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。CD8+T細(xì)胞對(duì)于白癜風(fēng)的損傷作用已經(jīng)獲得共識(shí)[2]，但這并不能完全解釋白癜風(fēng)發(fā)病的細(xì)胞免疫機(jī)制，伴隨著對(duì)CD4+T細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病中的研究，細(xì)胞免疫機(jī)制有了進(jìn)一步突破和完善。Th17細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞分化出的亞群，在皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞協(xié)助下，Th17細(xì)胞可以分泌白細(xì)胞介素（IL）-17（IL-17/IL-17A）等有強(qiáng)大致炎作用的細(xì)胞因子，可以打破自身的免疫耐受，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫性的黑素細(xì)胞破壞，促使白癜風(fēng)發(fā)病[3]。

近年來(lái)，眾多人類(lèi)和小鼠研究均表明白癜風(fēng)的IL-17水平在全身、組織和細(xì)胞水平都有所提高[4]。一些白癜風(fēng)的治療方法也可以調(diào)節(jié)IL-17的水平，如紫外線光療法[5]。本研究旨在通過(guò)回顧分析有關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，探索白癜風(fēng)與外周血IL-17的相關(guān)性，這對(duì)定義新的白癜風(fēng)生物標(biāo)志物以及白癜風(fēng)治療均有一定的意義。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究外周血IL-17與白癜風(fēng)關(guān)系的臨床對(duì)照試驗(yàn)，包括病例對(duì)照研究、橫斷面研究、隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例組中1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)治療，2周內(nèi)進(jìn)行過(guò)窄譜中波紫外線（NB-UVB）照射治療及其他局部治療者；伴有其他自身免疫性疾病或嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者。

1.2 測(cè)量指標(biāo) 外周血（血清/血漿）中IL-17的濃度。

1.3 檢索策略 以白癜風(fēng)、IL-17、IL-17A為檢索詞，檢索萬(wàn)方碩博論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM、CNKI、Cochrane、Medline、Ovid、ScienceDirect。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 偏倚分析標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.1 選擇偏倚 病例對(duì)照研究、橫斷面研究由于選擇的研究對(duì)象不能代表總體人群，選擇偏倚不可避免。如果對(duì)2組研究對(duì)象同時(shí)采用了分層隨機(jī)抽樣以及條件配對(duì)，發(fā)生選擇偏倚的可能性相對(duì)較??；雖然采用了條件配對(duì)，但未采用分層隨機(jī)抽樣者，發(fā)生選擇偏倚的可能性相對(duì)較大；未采用條件配對(duì)以及分層隨機(jī)抽樣，或是有傾向性地選擇正常對(duì)照，則有發(fā)生選擇偏倚的高度可能性。

1.4.2 混雜偏倚 產(chǎn)生于可能影響IL-17表達(dá)的因素，這些因素的存在可以全部或部分地掩蓋或夸大所研究的IL-17和白癜風(fēng)的真實(shí)聯(lián)系。如果病例組和對(duì)照組中的重要混雜因素有可比性，或是對(duì)設(shè)計(jì)和分析過(guò)程中的混雜因素進(jìn)行了充分的控制和調(diào)整，則發(fā)生混雜偏倚的可能性相對(duì)較小；如果未對(duì)混雜因素進(jìn)行描述，則存在混雜偏倚的中度可能性；如果2組混雜因素明顯的不平衡，則有發(fā)生混雜偏倚的高度可能性。

1.4.3 測(cè)量偏倚 測(cè)量方法不可靠以及未采用盲法，是產(chǎn)生測(cè)量偏倚的主要原因。測(cè)量方法經(jīng)診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)并證明合格，同時(shí)測(cè)量結(jié)果時(shí)采用盲法，發(fā)生測(cè)量偏倚的可能性較低；測(cè)量方法經(jīng)診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)并證明合格，但測(cè)量結(jié)果時(shí)未采用盲法，則存在發(fā)生測(cè)量偏倚的中度可能性；測(cè)量方法未經(jīng)診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)，同時(shí)測(cè)量結(jié)果時(shí)未采用盲法，則有發(fā)生測(cè)量偏倚的高度可能性。

由2位作者共同進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧由第3位作者裁決。

1.5 資料提取 由2位作者同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)查找、數(shù)據(jù)提取和錄入，如有爭(zhēng)議由第3位作者進(jìn)行裁決。

1.6 資料分析 采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。筆者首先對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為50%，即I2＞50%時(shí)，研究結(jié)果間異質(zhì)性較大；無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究結(jié)果之間采用固定效應(yīng)模型（MD）合并分析；反之，將采用隨機(jī)效應(yīng)模型（SMD）合并分析。計(jì)量資料將采用SMD/MD及其95%CI，同時(shí)采用u檢驗(yàn)，用P表示，顯著性水平設(shè)定0.05，即P＜0.05時(shí)2組的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 檢索結(jié)果共檢索到文獻(xiàn)414篇，經(jīng)過(guò)篩選，最終納入26篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1，所有納入文獻(xiàn)都以中文或英文發(fā)表。

圖1 篩選納入文獻(xiàn)

2.2 納入研究特點(diǎn) 各納入研究病例組從30例至160例不等，共計(jì)1 838例，正常對(duì)照891例。部分研究病例組分多組，但正常對(duì)照組為同一組。基本特征見(jiàn)圖2[6-31]。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 選擇偏倚 所有研究均未提及隨機(jī)選擇對(duì)照組。

2.3.2 混雜偏倚 20篇文章提及病例組與對(duì)照組在年齡和（或）性別匹配，6篇文章未提及匹配問(wèn)題，2篇文章提及病例組中分組間年齡和（或）性別可比，見(jiàn)圖2。

2.3.3 測(cè)量偏倚 所有納入研究均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法對(duì)IL-17水平進(jìn)行測(cè)量，均未提及測(cè)量結(jié)果時(shí)是否采用盲法。

所有納入研究均有發(fā)生選擇偏倚的高度可能性、測(cè)量偏倚的中高度可能性及混雜偏倚的中低度可能性，采用紐卡斯?fàn)栦滋A（NOS）量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分3～6分不等，見(jiàn)圖2。

圖2 各研究的基本特征

2.4 Meta分析結(jié)果 臨床參照白癜風(fēng)的可能病因、有關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)并結(jié)合白斑的形態(tài)、部位、分布范圍和治療反應(yīng)，分為兩型：節(jié)段型和尋常型；根據(jù)疾病活動(dòng)性分為進(jìn)展期和穩(wěn)定期。根據(jù)異質(zhì)性分析，除非節(jié)段性患者與正常對(duì)照組間研究采用MD，余均采用SMD。結(jié)果如下：

9個(gè)研究對(duì)白癜風(fēng)患者組（未限定分型及分期）與正常對(duì)照組間進(jìn)行了比較，白癜風(fēng)患者組的外周血中IL-17濃度明顯高于對(duì)照組[SMD 1.55，95%CI（0.81，2.29）]，見(jiàn)圖3；15個(gè)研究對(duì)非節(jié)段性白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組間進(jìn)行了比較，非節(jié)段性白癜風(fēng)患者組明顯高于正常對(duì)照組[SMD 1.71，95%CI（1.17，2.26）]，見(jiàn)圖4；2個(gè)研究對(duì)節(jié)段性白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組間進(jìn)行了比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD 0.67，95%CI（-0.18，1.53）]，見(jiàn)圖5；12個(gè)研究對(duì)進(jìn)展期與穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者組間進(jìn)行了比較，進(jìn)展期組明顯高于穩(wěn)定期組[SMD 1.91，95%CI（1.16，2.66）]，見(jiàn)圖6；12個(gè)研究對(duì)穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組間進(jìn)行了比較，穩(wěn)定期組高于正常對(duì)照組[SMD 1.62，95%CI（0.98，2.26）]，見(jiàn)圖7；3個(gè)研究對(duì)白癜風(fēng)患者病程及皮損面積進(jìn)行了研究，短病程（病程＜1年或≤1年）患者組高于長(zhǎng)病程（病程≥1年或＞1年）患者組[SMD 0.52，95%CI（0.21，0.83）]，見(jiàn)圖8，小面積皮損（皮損面積＜5%或≤5%）患者組低于大面積皮損（皮損面積≥5%或＞5%）患者組[SMD-1.61，95%CI（-2.94，-0.28）]，見(jiàn)圖9。但部分研究由于納入文獻(xiàn)較少，得出的結(jié)果僅供參考，有待積累更多的資料進(jìn)一步研究。

3 討論

圖3 白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組

圖4 非節(jié)段性白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組

圖5 節(jié)段性白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組

圖6 進(jìn)展期與穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者組

圖7 穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者組與正常對(duì)照組

圖8 短病程與長(zhǎng)病程患者組

圖9 小面積與大面積皮損患者組

納入研究質(zhì)量較差，均未提及隨機(jī)選擇對(duì)象及采用盲法，存在高度選擇偏倚；納入研究單位不統(tǒng)一，測(cè)量數(shù)據(jù)差距較大，雖然單位經(jīng)過(guò)換算得到統(tǒng)一，仍給分析帶來(lái)了困難，尤其是選用的試劑來(lái)源不同，敏感度特異度均未提及，由此產(chǎn)生的測(cè)量偏倚無(wú)法避免；部分分析納入文獻(xiàn)較少，樣本數(shù)少，使證據(jù)強(qiáng)度受到影響；大部分研究未提及病例組中分組間可比性，產(chǎn)生一定的混雜偏倚；白癜風(fēng)臨床類(lèi)型復(fù)雜可能是導(dǎo)致研究結(jié)果間異質(zhì)性較大的原因；現(xiàn)有研究均沒(méi)有進(jìn)行IL-17水平在白癜風(fēng)患病中的敏感性和特異性進(jìn)行分析。

本研究表明，IL-17與白癜風(fēng)有相關(guān)性。其在白癜風(fēng)人群外周血中濃度明顯高于正常人，提示白癜風(fēng)與IL-17的升高有關(guān)；節(jié)段性患者與健康人群間IL-17水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示節(jié)段性白癜風(fēng)與非節(jié)段性白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制存在差異；進(jìn)展期高于穩(wěn)定期高于健康人群，提示IL-17水平與疾病活動(dòng)性有關(guān)，且呈正相關(guān)；短病程組高于長(zhǎng)病程組，皮損面積小組患者低于皮損面積大組患者，提示IL-17水平與患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，且呈正相關(guān)。

以上結(jié)論提示IL-17水平在一定程度上反映了白癜風(fēng)疾病活動(dòng)性及病情的嚴(yán)重程度，可以作為評(píng)估病情的一項(xiàng)指標(biāo)，同時(shí)可作為白癜風(fēng)治療中的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及重要治療靶點(diǎn)。但是由于各研究間存在較大異質(zhì)性，同時(shí)部分研究納入的文獻(xiàn)較少，要想獲得更為可靠的結(jié)論，需進(jìn)行包括敏感性和特異性分析在內(nèi)的高質(zhì)量臨床對(duì)照研究。