張海瑞, 黃 飛, 張玉順, 陶云海

(1. 云南大學(xué) 化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，云南 昆明 650091； 2. 昆明博鴻生物科技有限公司，云南 昆明 650501)

葡萄花翅小卷蛾屬于鱗翅目卷蛾科、花翅小卷蛾屬，是一種嚴(yán)重危害多種經(jīng)濟(jì)作物的世界性害蟲(chóng)，被包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家列為禁止入境的檢疫性有害生物。該蟲(chóng)原產(chǎn)于意大利，現(xiàn)已傳至歐洲、非洲北部和西部、亞洲的中東和遠(yuǎn)東地區(qū)以及美國(guó)部分地區(qū)[1-2]。

Scheme 1

目前，農(nóng)藥殺滅仍是農(nóng)業(yè)防治害蟲(chóng)的基本方法。然而，長(zhǎng)期、大量使用農(nóng)藥可能導(dǎo)致諸多副作用，如防治成本提高、破壞生態(tài)環(huán)境和農(nóng)藥殘留等。因此，國(guó)內(nèi)外研究人員一直在努力探索害蟲(chóng)防治新技術(shù)。應(yīng)用昆蟲(chóng)信息素防治害蟲(chóng)作為一種生物防治技術(shù)，具有活性高、選擇性強(qiáng)、無(wú)毒、不污染環(huán)境、不殺傷天敵、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)，已成功應(yīng)用于多種農(nóng)林害蟲(chóng)的防治[3-4]。以昆蟲(chóng)性信息素為基礎(chǔ)的大量誘捕法和交配干擾法應(yīng)用于桃條麥蛾的防治，具有廣泛的應(yīng)用前景[5]。

葡萄花翅小卷性信息素為7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)[6]。其合成方法已多有報(bào)道，主要方法如下：烯炔化合物選擇性加氫[7-8]；鹵代烯烴與金屬有機(jī)試劑偶聯(lián)[9-10]；Wittig反應(yīng)構(gòu)建雙鍵[11-12]；特殊路線[13-14]。這些路線大多存在步驟煩瑣、試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻和立體選擇性、收率較低等缺點(diǎn)。研究新的合成路線具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

本課題組長(zhǎng)期從事昆蟲(chóng)信息素的合成研究，以Wittig烯化策略合成了若干昆蟲(chóng)信息素[15-19]。本文采用Wittig烯化路線合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)，從廉價(jià)易得的1,5-二溴戊烷(2)出發(fā)，制成格氏試劑后與甲醛發(fā)生格氏加成反應(yīng)得到1,7-庚二醇(3)，單酯化得到7-羥基庚醇乙酸酯(4)，氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，與(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦進(jìn)行Wittig反應(yīng)并水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，再與正丙基三苯基溴化膦進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1, Scheme 1)，總產(chǎn)率13%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Ascend/Avance III 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作為內(nèi)標(biāo))；Aglilent 7820A型氣相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂屑48.6 g(2 mol)加入400 mL無(wú)水THF中，緩慢滴加1,5-二溴戊烷460 g(2 mol)的無(wú)水THF(1.6 L)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h得格氏試劑。將甲醛氣體緩慢通入上述格氏試劑中，攪拌下反應(yīng)12 h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=石油醚/乙酸乙酯)純化得無(wú)色液體3132 g，產(chǎn)率50%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 3.59(t,J=6.0 Hz, 4H, CH2OH), 1.55～1.43(m, 4H, CH2), 1.36～1.30(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 62.66(2C), 32.42(2C), 29.01, 25.56(2C)。

(2)4的合成

將化合物366.0 g(0.5 mol)和乙酸30.0 g(0.5 mol)溶于1 L甲苯中，升溫至75 ℃，向混合物中加入NKC-9離子交換樹(shù)脂15 g，攪拌下反應(yīng)10 h。加入適量飽和碳酸鈉溶液，分液，水層用甲苯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無(wú)色液體461 g，產(chǎn)率70%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.00(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2OCO), 3.57(t,J=6.0 Hz, 2H, CH2OH), 1.99(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.55(m, 2H, CH2), 1.54～1.50(m, 2H, CH2), 1.33～1.28(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.21, 64.43, 62.58, 32.44, 28.84, 28.43, 25.69, 25.47, 20.81。

(3)5的合成

將化合物452.3 g(0.3 mol)溶于600 mL干燥二氯甲烷中，冰浴冷卻，攪拌下分批加入氯鉻酸吡啶97 g(0.45 mol)，攪拌下反應(yīng)12 h。過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(3×100 mL)洗滌，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無(wú)色液體545.5 g，產(chǎn)率88%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.69(s, 1H, CHO), 3.97(t,J=6.7 Hz, 2H, CH2OCO), 2.39～2.33(m, 2H, CH2), 1.97(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.54(m, 4H, CH2), 1.34～1.25(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 202.31, 170.93, 64.15, 43.52, 28.54, 28.20, 25.49, 21.70, 20.75。

(4)7的合成

將2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(6)84.5 g(0.5 mol)和三苯基膦144 g(0.55 mol)溶于50 mL甲苯中，回流反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用甲苯洗滌，真空干燥得淡黃色固體7116.5 g，產(chǎn)率54%。

(5)8的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴冷卻下，將化合物7215.7 g(0.5 mol)和1 L無(wú)水THF混合，分批加入t-BuOK 56.1 g(0.5 mol)，攪拌下反應(yīng)1 h。滴加543.1 g(0.25 mol)的無(wú)水THF(500 mL)溶液，滴畢，攪拌下反應(yīng)12 h。用1 L飽和氯化鈉溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌待用。向上述THF溶液中加入對(duì)甲苯磺酸4.3 g(0.025 mol)，反應(yīng)4 h。用飽和Na2CO3溶液中和至pH中性，加入NaCl至飽和，分液，有機(jī)層依次用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得淡黃色液體827.8 g，產(chǎn)率56%，純度>90%，E/Z>98/2;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.67(d,J=7.0 Hz, 1H, CHO), 6.81(dt,J=15.0 Hz, 7.1 Hz, 1H, =CH), 6.08(dd,J=15.0 Hz, 7.0 Hz, 1H, =CHCHO), 4.05(t,J=6.5 Hz, 2H, CH2O), 2.01～1.95(m, 5H, COCH3, CH2), 1.62～1.57(m, 2H), 1.36～1.22(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 193.84, 171.00, 158.38, 132.93, 64.22, 32.44, 28.60, 28.33, 27.57, 25.54, 20.82。

(6)1的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴冷卻下，將丙基三苯基溴化磷77 g(0.2 mol)和500 mL無(wú)水THF混合，加入1 mol·L-1六甲基二硅基氨基鈉0.2 mol的無(wú)水四氫呋喃(200 mL)溶液，攪拌下反應(yīng)2 h。冷卻至-78 ℃，滴加化合物819.8 g(0.1 mol)的無(wú)水THF(100 mL)溶液，攪拌下反應(yīng)12 h。用1 L飽和NaCl溶液淬滅反應(yīng)，回收四氫呋喃，用石油醚(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無(wú)色液體116.8 g，產(chǎn)率75%，純度88%，E,Z/E,E=88/6;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 6.29(ddd,J=15.0 Hz, 11.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 5.90(ddd,J=11.0 Hz, 10.7 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.63(dtd,J=15.0 Hz, 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.30(dtd,J=10.7 Hz, 7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 4.05(t,J=6.4 Hz, 2H, CH2O), 2.18～2.13(m, 2H, CH2), 2.10～2.05(m, 2H, CH2), 2.03(s, 3H, CH3CO2), 1.68～1.60(m, 2H, CH2), 1.39～1.25(m, 6H, CH2), 0.98(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.11, 134.25, 131.66, 127.87, 125.57, 64.49, 32.65, 29.15, 28.72, 28.46, 25.70, 20.91(2C), 14.21。

本文采用Wittig烯化策略合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯，關(guān)鍵點(diǎn)在于：合適的7C片段和反式雙鍵的構(gòu)建。

雖然1,7-庚二醇已經(jīng)是商品化試劑，但是價(jià)格昂貴，只適合于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，目前合成方法是1,7-庚二酸酯化后加氫還原，但是1,7-庚二酸本就價(jià)格昂貴，不易獲得，這個(gè)方法缺乏放大制備的價(jià)值。因此，本文首先改進(jìn)1,7-庚二醇的合成方法，按照常規(guī)方法將廉價(jià)易得的1,5-二溴戊烷(2)與金屬鎂反應(yīng)制得相應(yīng)的格氏試劑，通入甲醛氣體即得1,7-庚二醇(3)。雖然產(chǎn)率偏低(50%)，但所用原料都是廉價(jià)易得的普通化學(xué)品，容易放大規(guī)模。

1,7-庚二醇按照文獻(xiàn)[16]的方法單酯化得到7-羥基庚醇乙酸酯(4)，再氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，產(chǎn)率較高。1,7-庚二醇單酯化反應(yīng)的副產(chǎn)物主要為相應(yīng)的二乙酸酯，另外有少量原料剩余，考慮1,7-庚二醇價(jià)格昂貴，可以回收原料和二乙酸酯再利用，以降低成本。

7-氧代庚醇乙酸酯(5)進(jìn)行Wittig反應(yīng)增加2C是構(gòu)建反式雙鍵的關(guān)鍵步驟。(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦(7)的制備采用常規(guī)方法，但是相比低碳數(shù)烷基三苯基溴化膦的制備較難，產(chǎn)率較低。為了充分利用原料，可以重復(fù)利用含有未反應(yīng)原料的濾液進(jìn)行下一次反應(yīng)。相比一般Wittig反應(yīng)要求極低溫度以達(dá)到滿意的順式異構(gòu)純度，隨后的Wittig反應(yīng)不需要極低溫度，冰浴冷卻即可。該反應(yīng)的反式異構(gòu)純度超過(guò)98%，但是產(chǎn)率不夠滿意。后處理時(shí)，無(wú)論用中性的NaCl溶液還是稀酸淬滅，都會(huì)有少量的縮醛水解，可能是由于2-烯醛縮醛不夠穩(wěn)定。因此沒(méi)有分離純化所得縮醛而是經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單處理后，直接用稀酸水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，兩步合并產(chǎn)率為56%。

最后，9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)與正丙基三苯基溴化膦進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1，產(chǎn)率滿意，異構(gòu)純度略低(E,Z/E,E=15～13/1)，而一般Wittig反應(yīng)在極低溫度下以六甲基二硅基氨基鈉為堿，可以達(dá)到Z/E>100/3。所得目標(biāo)產(chǎn)物已提供給引誘劑研究者檢測(cè)，顯示出良好效果，表明目標(biāo)產(chǎn)物含有少量異構(gòu)體不影響引誘活性。由1的1H NMR譜圖(圖略)可知，在δ6.3、 5.9、 5.6和5.3處各有一個(gè)氫的多重峰，與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[14]一致，也與我們合成的其他E,Z-共軛雙鍵化合物一致[15,20]。由1的13C NMR譜圖(圖略)可知，在δ134.25、 131.66、 127.87和125.57處的特征峰，與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[14]一致，也與我們合成的其他E,Z-共軛雙鍵化合物一致[15,20]。