劉運(yùn)平 段海麗 呂學(xué)海 葉秋椏 郭志娟 胡芳 王慧娟 曹妍

急性缺血性腦卒中患者的發(fā)病率較高，占卒中發(fā)病的80%，其致殘率、致死率較高，且全死因順位中呈現(xiàn)明顯前移趨勢(shì)，成為威脅我國(guó)中老年人群的主要疾病[1]。目前根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究表明，恰當(dāng)時(shí)間窗內(nèi)的早期溶栓治療，其他影響凝血藥物、神經(jīng)保護(hù)劑的使用，并發(fā)癥的處理、危險(xiǎn)因素的控制和早期康復(fù)組成了急性缺血性腦卒中患者治療的有效方案。其中阿替普酶是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的一線溶栓藥物，但其溶栓時(shí)間窗局限于4.5 h以內(nèi)，故溶栓率不盡如人意，且容易增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。因此，尋找有效的治療手段是治療急性缺血性腦卒中丞待解決的問(wèn)題。本研究通過(guò)對(duì)急性缺血性腦卒中患者采用人參皂苷Rd注射液聯(lián)合注射用阿替普酶治療，并與單純給予注射用阿替普酶治療進(jìn)行對(duì)比，觀察其治療效果及對(duì)患者神經(jīng)功能、血小板功能及預(yù)后的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年10月至2018年10月住院治療的急性缺血性腦卒中患者180例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組90例。對(duì)照組男56例，女34例；年齡46～72歲，平均(60.45±5.09)歲；病程1～4 h，平均(1.48±0.23)h；病灶部位：基底節(jié)區(qū)42例，額頂葉35例，多發(fā)性13例。治療組男57例，女33例；年齡42～71歲，平均(58.62±5.23)歲；病程1～5 h，平均(1.61±0.29)h；病灶部位：基底節(jié)區(qū)39例，額頂葉39例，多發(fā)性12例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]制定的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查確診；②首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間<4.5 h；③NIHSS評(píng)分4～18分；④患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①有出血傾向或凝血功能異常者；②嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙者；③合并急慢性感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)及自身免疫性疾病患者；④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)?yīng)用藥物過(guò)敏者；⑤精神障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均采用常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括吸氧、監(jiān)測(cè)生命體征、減輕腦水腫、保護(hù)腦神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用阿替普酶(商品名：愛通立，德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn))治療，靜脈注射劑量0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，首先靜脈注射總劑量10%的藥物，其余90%靜脈滴注，于1 h內(nèi)滴完。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用人參皂甙Rd注射液10 mg，溶于250 ml 0.9% NaCl中靜脈滴注，療程2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)功能恢復(fù)狀況[5]:采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。分為6級(jí)：①0分：無(wú)臨床癥狀；② 1分：有臨床癥狀，但無(wú)明顯殘疾，能夠完成經(jīng)常從事的所有活動(dòng)；③ 2分：輕度殘疾，不能完成經(jīng)常從事的所有活動(dòng)，但日常生活能自理；④ 3分：中度殘疾，可以完成獨(dú)立行走，穿衣等活動(dòng)，但復(fù)雜行為需要協(xié)助；⑤ 4分：重度殘疾，需要他人幫助才能完成身體活動(dòng)需要，日常生活不能自理；⑥ 5分：嚴(yán)重殘疾，臥床不起、大小便失禁，需要專人護(hù)理和照料；⑦ 6分：死亡。mRS≤1分判定為臨床完全恢復(fù)或基本恢復(fù)。

1.4.2 日常生活活動(dòng)能力:采用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力。包括：檢查進(jìn)食、洗浴、修飾行為、著裝、大便功能、小便功能、上衛(wèi)生間、椅子轉(zhuǎn)換、行走和上樓。根據(jù)任務(wù)難度分為0、5、10、15分4個(gè)級(jí)別，滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示日常生活活動(dòng)能力越好。

1.4.3 神經(jīng)功能缺損程度[6]:采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度。包含意識(shí)、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語(yǔ)言表達(dá)能力、構(gòu)音障礙、消退和不注意11項(xiàng)24分，滿分為42分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.4.4 運(yùn)動(dòng)功能:采用Fugl-Meyer量表(FMA)評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)功能，分?jǐn)?shù)越高表示運(yùn)動(dòng)功能越好。

1.4.5 血小板功能:分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml， 3 000 r/min 離心10 min，取血漿待測(cè)。采用旋轉(zhuǎn)波球法測(cè)定血小板黏附率(PAdT)，采用免疫比濁法測(cè)定血小板聚集率(PAgT)，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加≤17%；惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 對(duì)照組基本痊愈4例，顯著進(jìn)步39例，進(jìn)步19例，無(wú)變化8例，惡化20例；治療組基本痊愈9例，顯著進(jìn)步57例，進(jìn)步12例，無(wú)變化9例，惡化3例。治療組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n=90，例

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 2組mRS評(píng)分比較 對(duì)照組0分2例，1分36例，2分21例，3分20例，4分7例，5分0例；治療組0分7例，1分55例，2分14例，3分8例，4分4例，5分0例。治療組mRS≤1分者比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組mRS評(píng)分比較 n=90，例

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 2組Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分、FMA評(píng)分比較 2組治療前Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分、FMA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后Barthel指數(shù)均顯著增加，NIHSS評(píng)分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組血小板功能比較 2組治療前PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別Barthel指數(shù)NIHSS評(píng)分(分)FMA評(píng)分(分)對(duì)照組 治療前73.78±9.6524.45±2.1823.12±3.13 治療后81.34±11.86?18.90±2.42?51.56±7.32?治療組 治療前72.49±10.0024.66±2.3822.87±3.08 治療后89.83±16.61?#10.03±1.29?#78.70±9.67?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

近年來(lái)隨著人口老齡化，急性缺血性腦卒中發(fā)病率隨之增高，具有發(fā)作迅速、病情進(jìn)展快、致死率和致殘率高等特點(diǎn)。該病是由于局部腦血管缺血、缺氧進(jìn)而導(dǎo)致不可逆性腦組織壞死和神經(jīng)功能損傷的病理過(guò)程[8]。其中約 60%的患者會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，表現(xiàn)為偏癱、語(yǔ)言障礙、感覺減退或喪失等，嚴(yán)重者無(wú)法進(jìn)行日常生活和工作，給家庭和社會(huì)均帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，因此急性缺血性腦卒中的有效治療顯得尤為重要。研究顯示，超早期的溶栓、抗血小板和神經(jīng)血管單元治療能夠最大程度的恢復(fù)缺血腦組織血流灌注并減輕神經(jīng)功能損傷，這是挽救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞和梗死腦組織的有效方法。目前，抗凝、溶栓、抗血小板聚集是治療急性缺血性腦卒中的重要措施，其中溶栓和抗血小板治療已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，而抗凝治療是無(wú)法進(jìn)行溶栓治療時(shí)的替代選擇[1]。

阿替普酶是目前治療急性缺血性腦卒中的一線溶栓藥物，該藥屬于纖維蛋白酶溶栓劑，與纖維蛋白具有較高親和力，二者結(jié)合后能夠?qū)⒗w維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解及血栓清除，從而恢復(fù)缺血區(qū)血液供應(yīng)，避免腦組織壞死。多項(xiàng)研究證實(shí)，超早期靜脈給予阿替普酶溶栓治療能夠明顯降低腦卒中死亡率，提高患者日常生活活動(dòng)能力[9]。本研究中對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿替普酶溶栓治療，總有效率達(dá)68.89%，神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力等指標(biāo)均較治療前改善。但是，該藥發(fā)揮有效溶栓作用的時(shí)間窗局限于發(fā)病<4.5 h，且溶栓給藥時(shí)間窗縮短15 min即可極大提高臨床療效并改善患者預(yù)后[10]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，縮短溶栓治療時(shí)間窗需要從提高患者及家屬對(duì)疾病治療的認(rèn)識(shí)程度，加快輔助檢查速度，完善院內(nèi)溶栓治療流程等眾多環(huán)節(jié)入手，這是影響溶栓治療成功率及預(yù)后的關(guān)鍵[11,12]。

近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療急性缺血性腦卒中取得了令人滿意的臨床療效，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激、抗凝、抗凋亡、改善腦血流灌注等多途徑發(fā)揮治療作用并改善患者預(yù)后，如醒腦靜注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液等[4,5]。人參皂甙Rd是人參皂甙的主要活性成分，具有較高脂溶性，能夠快速穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參皂甙Rd具有抗炎、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫等作用，可對(duì)腦卒中起到顯著保護(hù)作用[13,14]。目前，人參皂甙Rd已經(jīng)制成注射劑逐步應(yīng)用于臨床。熊書君等[15]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂甙Rd注射液聯(lián)合法舒地爾能夠通過(guò)抑制ET-1生成及促進(jìn)CGRP釋放減輕腦組織缺血壞死。本研究表明，治療后治療組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，mRS≤1分者比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療前Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分、FMA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后Barthel指數(shù)、FMA評(píng)分均顯著增加，NIHSS評(píng)分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明人參皂甙Rd注射液能夠顯著改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及肢體功能恢復(fù)，提高患者日常生活活動(dòng)能力。

臨床研究證實(shí)，在腦血管病變基礎(chǔ)上血液流變化學(xué)改變和血栓形成是造成腦組織缺血缺氧的主要病理機(jī)制，其中血小板黏附、活化和聚集是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，參與疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸全程[16]。在這一過(guò)程中伴有血小板的大量消耗和血小板形態(tài)及功能的改變。因此，評(píng)估血小板功能對(duì)于判斷急性缺血性腦卒中臨床療效及預(yù)后具有重要意義，其中PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率是反映血小板活化和功能的常用指標(biāo)。本研究表明，2組治療前PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽(yáng)性率、血小板膜糖蛋白CD63陽(yáng)性率均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明人參皂甙Rd注射液能夠通過(guò)抑制血小板活化和功能抑制血栓形成，從而改善腦組織微循環(huán)及預(yù)后。

綜上所述，人參皂甙Rd注射液聯(lián)合注射用阿替普酶對(duì)急性缺血性腦卒中患者有良好的治療作用，可以顯著改善患者肢體功能、提高生活活動(dòng)能力，降低神經(jīng)功能缺損癥狀，其機(jī)制可能與抑制血小板活化和功能，進(jìn)而抑制血栓形成有關(guān)。