陳慧慧,姚銀輝
(1.商丘市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 商丘 476100;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥學(xué)部,河北 承德 067000)
手足口病作為嬰幼兒童中常發(fā)生的一種傳染病,其是多種腸道病毒引起的疾病。手足口病正如其名稱一樣,在患兒手部、口部、腳多部位發(fā)生皮疹或皰疹,其并發(fā)的疾病甚至少數(shù)患者可發(fā)生心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、無菌性腦膜炎等[1]。正因如此,手足口病對(duì)患兒造成的傷害較大。并且由于手足口病病程長的特點(diǎn),所以給社會(huì)造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藍(lán)芩口服液說明書中介紹其主要成分是板藍(lán)根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏。其功效為清熱解毒,利咽消腫[2]。近年來,藍(lán)芩口服液治療手足口病的臨床病例中非常多,但局限于樣本的數(shù)量,無法綜合、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)眾多研究效果[3-30]。故本文運(yùn)用Meta分析方法,收集國內(nèi)外藍(lán)芩口服液治療手足口病的研究對(duì)象,旨在為臨床研究提供更為客觀的臨床證據(jù)。
1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs),是否雙盲不限。文種限定為中文和英文。
1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合入選的病例應(yīng)符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南(2010年版)》普通型手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[31];②研究對(duì)象兒童,年齡0~18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):未涉及隨機(jī)分組,缺乏對(duì)照組和提供資料不全者。
1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組采用藍(lán)芩口服液和任何一種藥物治療,不論劑量大小。對(duì)照組為安慰劑或常規(guī)治療。
1.1.4 結(jié)局測(cè)量指標(biāo) 臨床用藥后療效以1周內(nèi)體溫正常、皮疹減輕等手足口病癥狀恢復(fù)作為總有效率,并且有數(shù)據(jù)記錄。
數(shù)據(jù)庫:計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane、Pubmed、EMbase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括藍(lán)芩口服液、手足口病。英文檢索詞包括Lanqin oral liquid,hand foot and mouth disease。檢索時(shí)間為從建庫至2019年7月。
參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法以及其他偏倚。由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估,如意見不一致,討論解決。
對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行資料的提取制作Excel表格,計(jì)算實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各結(jié)局指標(biāo)治療值。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析各個(gè)納入研究間的異質(zhì)性,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1;用I2評(píng)估異質(zhì)性大小,I2≤25%表明異質(zhì)性較小,25%<I2≤50%則為中等程度異質(zhì)性,I2>50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若存在異質(zhì)性,則應(yīng)考察異質(zhì)性的來源,如異質(zhì)性仍存在,而這些研究具有臨床同質(zhì)性,則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[32]。采用漏斗圖、Begger法和Egger法對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn);然后各項(xiàng)研究結(jié)果的合并效應(yīng)值和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)計(jì)算是通過Meta分析利用Stata 12.0軟件中“Metan”等命令包。
文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。初次檢索文獻(xiàn)共147篇,先后閱讀文獻(xiàn)題目和摘要,排除文獻(xiàn)73篇,最后通讀文獻(xiàn),按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)排除11篇,納入文獻(xiàn)28篇[3-30]。其全部為中文文獻(xiàn),研究對(duì)象共3 295例,其中實(shí)驗(yàn)組1 688例,對(duì)照組1 607例。各納入文獻(xiàn)的基本情況見表1,方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖
在25篇納入研究中共3 295例,實(shí)驗(yàn)組1 688例,對(duì)照組1 607例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000,I2=80.30%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15,95%CI(1.10,1.21)],見圖2。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對(duì)照組,療效明顯。
藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的退熱時(shí)間分析共納入21個(gè)研究,實(shí)驗(yàn)組1 471例,對(duì)照組1 387例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000,I2=95.70%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-1.53,95%CI(-1.94,-1.12)],見圖3。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對(duì)照組,療效明顯。
表1 各納入研究的基本情況
表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)
藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的口腔潰瘍消退時(shí)間分析共納入9個(gè)研究,實(shí)驗(yàn)組562例,對(duì)照組509例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000,I2=95.30%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-1.95,95%CI(-2.63,-1.28)],見圖4。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對(duì)照組,療效明顯。
藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的皮疹消退時(shí)間分析共納入22個(gè)研究,實(shí)驗(yàn)組1 536例,對(duì)照組1 452例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000,I2=96.80%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-1.84,95%CI(-2.31,-1.37)],見圖5。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對(duì)照組,療效明顯。
藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的住院時(shí)間分析共納入7個(gè)研究,實(shí)驗(yàn)組384例,對(duì)照組372例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000,I2=94.50%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-1.91,95%CI(-2.65,-1.17)],見圖 6。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對(duì)照組,療效明顯。
圖2 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的總有效率分析結(jié)果
首先通過漏斗圖直觀地顯示(圖7),納入的研究主要集中在右側(cè),基本不對(duì)稱。即提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。通過Begg法和Egger法進(jìn)檢測(cè)發(fā)表偏倚。Begg法檢測(cè)結(jié)果中Z等于3.74,Egger法檢測(cè)結(jié)果中t為7.99,兩者方法P<0.05,也說明納入研究存在明顯的偏倚。
圖3 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的退熱時(shí)間分析結(jié)果
圖4 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的口腔潰瘍消退時(shí)間分析結(jié)果
圖5 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的皮疹消退時(shí)間分析結(jié)果
圖6 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的住院時(shí)間分析結(jié)果
圖7 藍(lán)芩口服液對(duì)手足口病的總有效率漏斗圖
在臨床中藍(lán)芩口服液常用于治療呼吸道疾病的研究較多。如有研究報(bào)道藍(lán)芩口服液治療慢性咽炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明其具有改善慢性咽炎患者癥狀的作用,并且效果優(yōu)于對(duì)照組或者其他藥物治療,還不存在嚴(yán)重的不良反應(yīng),盡管有臨床研究報(bào)道個(gè)別患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)[31],這可能與藍(lán)芩口服液的主要成分性寒有關(guān),個(gè)別體質(zhì)差異而造成不良反應(yīng)。在手足口病方面的Meta分析也有報(bào)道。我國有學(xué)者就報(bào)道藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的Meta分析,與利巴韋林比較,蒲地藍(lán)消炎口服液治療具有和利巴韋林一樣治療小兒手足口病的功效[33]。此研究Meta分析納入的研究相對(duì)較少,并且此分析是與聯(lián)用利巴韋林藥物對(duì)比,這種局限與臨床治療的藥物選用有差別。因?yàn)樵谂R床實(shí)踐中醫(yī)生在藥物的選擇不僅局限利巴韋林,所以本次Meta研究擴(kuò)展了對(duì)照組的范圍。正因如此,本次研究合并結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)性。而且本次研究與上述學(xué)者發(fā)表報(bào)道關(guān)于藍(lán)芩口服液治療手足口病研究結(jié)果一樣,亦同樣證明聯(lián)用藍(lán)芩口服液后患者的治療總有效率提高,退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間和口腔潰瘍消退時(shí)間都比對(duì)照組略縮短,并且本次研究還表明住院時(shí)間也同前述一般縮短。表明聯(lián)用藍(lán)芩口服液治療具有良好治療效果。這可能與藥物在體內(nèi)阻斷了病毒的復(fù)制,減輕病毒引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)的機(jī)制有關(guān)。
本次Meta分析的優(yōu)點(diǎn)在于擴(kuò)大了臨床樣本數(shù)量,一定程度提高了可靠性,避免了大規(guī)模的臨床研究重復(fù),為臨床中使用藍(lán)芩口服液治療手足口病提供了一定的參考依據(jù),豐富之前報(bào)道利巴韋林聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療手段總結(jié),到如今關(guān)于藍(lán)芩口服液聯(lián)合多種藥物(如雙黃連口服液、喜炎平、阿昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷);但也有不足,本研究納入的質(zhì)量不高在于臨床研究隨機(jī)化上,納入的研究未說明隨機(jī)方案的隱藏與實(shí)施等,還有一些灰色文獻(xiàn)未納入其中,故本次研究出現(xiàn)發(fā)表偏倚的現(xiàn)象,這與作者和雜志發(fā)表喜好陽性結(jié)果有關(guān)。為此,需進(jìn)一步擴(kuò)大高質(zhì)量的、多中心的藍(lán)芩口服液治療聯(lián)合藥物手足口病的隨機(jī)對(duì)照研究,才可獲得具有信賴的臨床研究證據(jù)。