宋利革 李靜 康志強(qiáng)

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 450000

2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，已在全球范圍出現(xiàn)了大規(guī)模流行，被列為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。截至2020年10月8日，全球累計(jì)確診3 600余萬(wàn)例，死亡超過(guò)100萬(wàn)例。研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者男性重癥比例高于女性，合并基礎(chǔ)疾病的老年男性病死率較高[1-2]。由此可見(jiàn)，雌激素在新型冠狀病毒肺炎疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮一定作用，存在相關(guān)性。以下就雌激素與新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 新型冠狀病毒肺炎概述

1.1 SARS-CoV-2的起源 冠狀病毒是一組大型的、有包膜的、正義的單鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirus)，冠狀病毒屬共存在4個(gè)亞科，分別是α、β、γ、δ。第1個(gè)已知的冠狀病毒是禽傳染性支氣管炎病毒，于1937年分離出來(lái)，是導(dǎo)致雞毀滅性感染的原因[3]。1965年，第1例人冠狀病毒從鼻腔中分離出來(lái)，由Tyrrell和Bynoe[4]在體外培養(yǎng)的人胚胎纖毛氣管細(xì)胞上培養(yǎng)成功。當(dāng)人類(lèi)文明進(jìn)入21世紀(jì)，冠狀病毒已經(jīng)3次嚴(yán)重威脅了人類(lèi)健康，分別為爆發(fā)于2003年的嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征病毒(SARS-CoV)[5]，2012年的中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)[6]，以及此次正在持續(xù)的SARS-CoV-2。此次武漢發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2是一種以前尚未在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒。

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性。進(jìn)化分析顯示，SARS-CoV-2的基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV有明顯區(qū)別，與SARS-CoV的核苷酸同源性達(dá)到79%，與MERS-CoV的同源性達(dá)到約50%[7]，與來(lái)自中華菊頭蝠(中國(guó)馬蹄蝠的一種)的蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat severe acute respiratory sydrome-related coronaviruses)最為相似，核苷酸同源性達(dá)到88%，提示蝙蝠可能是該病毒的原始宿主[8]。

1.2 新型冠狀病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制 新型冠狀病毒肺炎是指SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的肺炎，癥狀一般為發(fā)熱、乏力、干咳、逐漸出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙[9]。全世界有文獻(xiàn)記錄的首例對(duì)新型冠狀病毒肺炎死亡患者的病理解剖發(fā)現(xiàn)，患者肺部表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，符合ARDS表現(xiàn)，肺部總體病理學(xué)表現(xiàn)與SARS和MERS相似[10]。新型冠狀病毒肺炎發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，以下兩方面為其可能的病理生理機(jī)制。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是調(diào)節(jié)血壓和鈉/水內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要途徑，由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)、血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT2R)構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV是通過(guò)病毒包膜表面的突糖蛋白S與人體的ACE2相互結(jié)合來(lái)感染人的呼吸道上皮細(xì)胞[11]。ACE2是ACE的同源物，羧肽酶生成AngⅡ，AngⅡ是RAS主要活性肽[12]。研究發(fā)現(xiàn)，注射SARS-CoV S蛋白可下調(diào)ACE2的表達(dá)，小鼠體內(nèi)AngⅡ水平顯著升高并加重酸性誘導(dǎo)的急性肺損傷，而通過(guò)阻斷RAS可使其減弱[13]。在A(yíng)RDS小鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)，敲除ACE2基因的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀，而過(guò)表達(dá)ACE2有一定的保護(hù)作用[14]。綜上所述，SARS-CoV感染導(dǎo)致嚴(yán)重肺衰竭的機(jī)制可能是SARS-CoV S蛋白抑制ACE2的表達(dá)引起AngⅡ表達(dá)水平升高，鑒于SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2相互作用的方式與SARS-CoV的S蛋白一樣，故這兩種病毒可能存在共同的致病機(jī)制[7-8, 15-17]。提示調(diào)節(jié)RAS中ACE2功能，可能是減輕SARS-CoV-2引起嚴(yán)重肺損傷的一種方法。除此之外，炎性反應(yīng)風(fēng)暴在SARS、MERS和流感中都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。在本次疫情中，細(xì)胞因子風(fēng)暴也是新型冠狀病毒肺炎患者向重癥和危重癥發(fā)展的重要因素，是引起許多患者死亡的重要原因。與SARS-CoV感染相似，SARS-CoV-2感染也會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞介素(IL)-1β、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-4和IL-10等炎性細(xì)胞因子增加。此外，重癥監(jiān)護(hù)室的新型冠狀病毒肺炎重癥患者體內(nèi)粒細(xì)胞集落刺激因子、IP-10、MCP-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等比輕型明顯增多[1]。

2 新型冠狀病毒肺炎與雌激素

武漢市金銀潭醫(yī)院聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究人員于2020年1月24日《Lancet》在線(xiàn)發(fā)表論著，報(bào)告了至2020年1月2日，有41例住院患者經(jīng)實(shí)驗(yàn)室方法確診為SARS-CoV-2感染，多數(shù)感染患者為男性(30/41，73%)，進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的男性患者占85%[1]。Punjani等[18]對(duì)紐約市2020年2月29日至6月12日進(jìn)行SARS-CoV-2檢測(cè)的911 310名人群數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染存在性別差異，男性陽(yáng)性病例高于女性(n=106 275，51.36%)、住院病例(n=29 847, 56.44%)高于女性，而死亡病例(n=13 054，59.23%)同樣高于女性，這一趨勢(shì)在按年齡分層后仍然存在?？傮w分析，新型冠狀病毒肺炎男性易感，感染患者病情較重，死亡率高。雌激素在其中可能發(fā)揮一定作用。

雌激素是一種G18類(lèi)固醇激素，對(duì)生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具有一定的調(diào)節(jié)作用[19]。其在新型冠狀病毒肺炎發(fā)病中的作用機(jī)制可能通過(guò)以下兩條途徑(圖1)。

2.1 雌激素可調(diào)節(jié)RAS中ACE2的表達(dá) 新型冠狀病毒肺炎患者嚴(yán)重者可出現(xiàn)ARDS、急性心肌損傷、多器官功能衰竭，且合并高血壓、心血管疾病、糖尿病的人群病死率遠(yuǎn)高于無(wú)并發(fā)癥人群。在肺部，激活RAS可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致急性肺損傷，如血管通透性的增加和肺泡上皮細(xì)胞的改變[20]。增加ACE2的表達(dá)，阻斷RAS可能是臨床治療SARS-CoV-2誘導(dǎo)的急性肺損傷的一個(gè)重要途徑[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可降低肺動(dòng)脈高壓，減輕急性肺損傷程度。在持續(xù)低氧引起的缺氧性肺動(dòng)脈高壓模型中發(fā)現(xiàn)，單純低氧組、去勢(shì)+低氧組大鼠血漿和肺組織ACE活性、肺動(dòng)脈ACE mRNA表達(dá)、血漿和肺組織AngⅡ含量及肺組織AT1R蛋白與mRNA表達(dá)均顯著升高；給予外源性雌激素干預(yù)后，這些指標(biāo)均顯著下降至假手術(shù)組水平；結(jié)果表明，雌激素有抗肺動(dòng)脈高壓的作用[22]。此外，雌激素可下調(diào)ACE并同時(shí)上調(diào)ACE2、AT2R在人心房組織中的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用[23]。Ji等[24]發(fā)現(xiàn)，高血壓去勢(shì)組大鼠腎組織ACE2活性與假手術(shù)相比下降30%，且腎小球的病理?yè)p傷加重，與高血壓組相比，腎小球硬化程度增加了1.7倍；雌激素干預(yù)后，ACE2活性得到逆轉(zhuǎn)，腎組織損傷減輕。Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)，ACE2活性水平與女性原發(fā)性高血壓患者的體重指數(shù)、收縮壓和脈壓呈負(fù)相關(guān)，與ACE2、血糖和雌激素水平呈顯著正相關(guān)。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn)，一側(cè)腎動(dòng)脈阻斷可保護(hù)雌性大鼠腎臟免受高血壓和心臟損傷，其機(jī)制在于內(nèi)皮細(xì)胞ACE2/Ang(1-7)的增加。以上研究均提示雌激素在血管內(nèi)皮細(xì)胞RAS中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，雌激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)RAS，上調(diào)ACE2表達(dá)，發(fā)揮對(duì)新型冠狀病毒肺炎女性患者的保護(hù)作用。

2.2 雌激素調(diào)節(jié)免疫炎性系統(tǒng) 炎性反應(yīng)風(fēng)暴即細(xì)胞因子風(fēng)暴，是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，一旦發(fā)生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。細(xì)胞因子風(fēng)暴是新型冠狀病毒肺炎患者向重癥和危重癥發(fā)展的重要因素。多項(xiàng)研究提示，雌激素有降低體內(nèi)炎性因子水平、調(diào)節(jié)免疫炎性系統(tǒng)的作用[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢大鼠體內(nèi)的炎性因子(TNF-α、IL-1β)表達(dá)增加[29]。對(duì)去勢(shì)小鼠給予外源性雌激素補(bǔ)充治療后，也發(fā)現(xiàn)雌激素可以顯著降低這些炎性因子的表達(dá)，可見(jiàn)雌激素能夠削弱炎性因子的功能，發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，對(duì)急性肺損傷有治療作用[30]。此外，研究表明，雌三醇能減少肺部免疫細(xì)胞的募集和炎性反應(yīng)，保護(hù)雌性小鼠免受?chē)?yán)重流感的侵襲[31]。由此可以推測(cè)在新型冠狀病毒肺炎患者體內(nèi)，雌激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)系統(tǒng)，發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。

3 總結(jié)與展望

由于分布及作用的廣泛性，雌激素與新型冠狀病毒肺炎的發(fā)生、發(fā)展存在一定相關(guān)性，然而以上很多都是基于假設(shè)以及以往SARS的研究，尚需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。目前針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的全球衛(wèi)生工作的主要目標(biāo)仍然是有效隔離患者并篩查可能被感染者以限制傳播，該目標(biāo)應(yīng)繼續(xù)。本篇綜述的目的是為新型冠狀病毒肺炎的治療提供一個(gè)新的方向，以幫助緩解癥狀和預(yù)防死亡，與此同時(shí)為新型冠狀病毒肺炎疫苗研制爭(zhēng)取時(shí)間。