張宇

既往，由于缺乏對腸道微生物的了解，人們一度認(rèn)為，它們只是一群喜歡吃糞便的細(xì)菌而已，似乎與腸道中的寄生蟲沒什么兩樣。但實(shí)際上，這些小到只有通過顯微鏡才能看得到的生物，對人體健康有著非同一般的影響。

腸道微生物的影響

這么說吧，無論是從個體數(shù)量，還是基因組的體量，腸道微生物都可以用“巨大”來形容。尤其是基因組，因其蘊(yùn)含的基因，以及可轉(zhuǎn)錄的蛋白之重要，更是被稱為“第二基因組”和人體“隱形”的器官，其重要性可見一斑。近年來的研究表明，腸道微生物有希望解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最棘手的癌癥問題，那這又是怎么一回事呢？

眾所周知，癌癥是人類健康的頭號殺手。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2017年全國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)達(dá)380.4萬例，相當(dāng)于平均每天有超過1萬人被診斷為癌癥患者，平均每分鐘內(nèi)就有7人。所以，無論是藥物還是治療方法，只要和抗癌沾上邊，那絕對火爆到極點(diǎn)。

2019年1月，世界知名科學(xué)雜志《自然》上發(fā)表了一篇關(guān)于腸道穿孔可以對抗癌癥和感染的文章，頓時(shí)在全球醫(yī)學(xué)和微生物學(xué)界引起了不小的轟動。文章指出，人體腸道中的微生物可以通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性來影響免疫系統(tǒng)，使其具有殺傷細(xì)胞的能力，從而達(dá)到對抗癌癥和防止感染的效果。

微生物抗癌原理發(fā)現(xiàn)史

那么，腸道微生物的抗癌原理是現(xiàn)在才被發(fā)現(xiàn)的嗎？其實(shí)不是，人們自意識到腸道微生物對人體可能存在健康效應(yīng)時(shí)起，就已經(jīng)開始著手關(guān)于腸道微生物與癌癥相關(guān)的研究了。曾有兩項(xiàng)研究從側(cè)面印證了腸道微生物可能與抗癌有關(guān)。一是科學(xué)家們在研究中發(fā)現(xiàn)，接受了混合抗生素治療的模型小鼠，其腫瘤抑制能力明顯減弱，抗生素在殺滅腸道微生物的同時(shí)，也抑制了腸道微生物的生存。二是科學(xué)家將模型小鼠和正常小鼠共同飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群的特異性逐漸降低，模型小鼠的腫瘤抑制能力居然也同樣逐漸消失！這說明當(dāng)恢復(fù)和正常小鼠一起進(jìn)食后，腸道微生物也恢復(fù)了正常，這些都表明了腸道微生物在控制腫瘤的生長中起到了關(guān)鍵作用。但由于當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的機(jī)制過于復(fù)雜，無法闡明具體原因。

目前，包括《自然》在內(nèi)的多個國際頂級期刊陸續(xù)刊發(fā)了關(guān)于腸道微生物抗癌的文章：

據(jù)報(bào)道，體內(nèi)有一種細(xì)胞叫作“細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞”，它是一種能夠表達(dá)CD8分子的T細(xì)胞，CD8共同受體主要表達(dá)在表面的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。同時(shí)，它也是一種特效性免疫細(xì)胞，可識別并殺死感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。Tanoue等人在《自然》雜志上報(bào)道了11種細(xì)菌的鑒定。這些細(xì)菌存在于一些健康人的腸道中，它們可以驅(qū)動CD8+IFN-γ+T細(xì)胞在小鼠結(jié)腸中的積聚。這些細(xì)胞可能是由結(jié)腸中現(xiàn)有T細(xì)胞的增殖和分化而來，或者是身體其他部位的細(xì)胞聚集而成，又或者是兩者結(jié)合所產(chǎn)生的。CD8+IFN-γ+T細(xì)胞能夠特異性識別這11種菌株的細(xì)菌抗原。Tanoue等人發(fā)現(xiàn)的被稱為“樹突狀細(xì)胞”的免疫細(xì)胞有助于向T細(xì)胞提供細(xì)菌抗原。而樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞之間的這種相互作用有助于激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答，從而達(dá)到抗感染、抗癌的效果。

發(fā)表于國際頂級期刊《科學(xué)》上的一篇報(bào)道顯示，通過給小鼠口服雙歧桿菌，也能達(dá)到與抗PD-L1免疫抑制劑同等的效果，而聯(lián)合治療幾乎能完全抑制腫瘤生長。其機(jī)制可能是通過啟動CD8+T細(xì)胞來增強(qiáng)PDL1抗體的抗癌效果。

此外，法國科學(xué)家還利用一種環(huán)磷酰胺的抗癌藥物改變腸道微生物的種群構(gòu)成，驅(qū)使種群中的革蘭氏陽性菌進(jìn)入次級淋巴系統(tǒng)，觸發(fā)一種特殊的功能，輔助T細(xì)胞對腫瘤發(fā)動攻擊，從而達(dá)到殺滅腫瘤的治療效果。

不僅如此，動物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)增加對調(diào)節(jié)T細(xì)胞的誘導(dǎo)，可加強(qiáng)小鼠反自體炎癥的能力，使腸道微生物重塑，維持小鼠腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少炎癥的發(fā)生，從而達(dá)到預(yù)防疾病的目的。

以上這些研究都證明腸道微生物能夠調(diào)節(jié)人體免疫力，最終達(dá)到殺傷腫瘤干細(xì)胞和預(yù)防腫瘤細(xì)胞增殖的效果。但是，世間事皆有兩面性，腸道微生物與癌癥的關(guān)系也是如此。

誘發(fā)或加重癌癥的原因

不正常的腸道微生物也可能會誘發(fā)或加重癌癥的發(fā)生與發(fā)展，這又是怎么一回事呢？眾所周知，癌癥本質(zhì)上是一類基因病，各種環(huán)境和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，從而引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。而炎癥就是誘發(fā)細(xì)胞基因改變，進(jìn)而發(fā)生癌癥的重要因素。

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們首次將傳染性幽門螺桿菌與胃癌聯(lián)系起來。從那時(shí)起，研究還發(fā)現(xiàn)了其他細(xì)菌與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。這些微生物能激活炎癥反應(yīng)并破壞粘液層，保護(hù)身體免受外來入侵物的傷害，從而創(chuàng)造出有利于腫瘤生長的環(huán)境。這種現(xiàn)象也在結(jié)腸中有所發(fā)現(xiàn)。健康的結(jié)腸上皮細(xì)胞覆蓋著2層粘液，即粘液內(nèi)層和粘液外層。粘液外層附著著大量共生菌群，而內(nèi)層粘液致密，微生物難以滲入，從而阻止了微生物與宿主結(jié)腸上皮細(xì)胞的直接接觸。一旦有保護(hù)性的粘液層遭到破壞，微生物伺機(jī)進(jìn)入并與上皮細(xì)胞接觸形成生物膜，引起炎癥性腸病并伴隨組織生物學(xué)變化，就有可能形成癌癥。

研究發(fā)現(xiàn)，在癌變的細(xì)胞中，微生物還會影響結(jié)直腸癌患者機(jī)體的免疫細(xì)胞。例如，具核梭桿菌產(chǎn)生的一種特殊蛋白質(zhì)能進(jìn)入到T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫受體中，從而阻斷免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的毒作用，有利于惡性腫瘤的形成。

在正常穩(wěn)態(tài)條件下，腸道共生菌被Toll樣受體識別，在維持腸道上皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腸道微生物組與人體免疫細(xì)胞之間存在一個動態(tài)平衡的相互作用網(wǎng)，腸道微生物一旦失衡或失調(diào)就會引起一系列的免疫性疾病、炎癥性疾病及癌癥的發(fā)生。國外研究發(fā)現(xiàn)，如果腸道菌群中的白色念珠菌發(fā)生突變，其產(chǎn)生的特異性化學(xué)物質(zhì)就會影響免疫應(yīng)答，使免疫系統(tǒng)過分敏感而產(chǎn)生過敏性疾病。

抗癌藥物的篩選

近年來，科學(xué)家在以腸道微生物篩選抗癌藥物方面也有重大發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，某些特定微生物或酶的存在，竟能使特定癌癥療法對某些人群失效。一個人的獨(dú)特腸道和其他微生物組也能對其具體藥物的敏感性造成極大影響。PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫治療藥物的研發(fā)成功是這兩年腫瘤治療領(lǐng)域的最大進(jìn)展，但這些藥物并不能讓所有人受益，治療響應(yīng)率大概只有20%左右，原因可能就和腸道微生物有關(guān)。

如何在患者用藥之前就能判斷抗體是否有效，是全世界科學(xué)家、臨床醫(yī)生和患者都在關(guān)注的問題。除了PD-L1表達(dá)、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測等手段，預(yù)先利用腸道菌群的敏感性分析進(jìn)行抗癌藥物的篩選也成了快速選擇藥物與療效預(yù)評估的重要手段。

治療癌癥的“新”方法

你聽說過腸道微生物移植嗎？近幾年，科學(xué)家們還進(jìn)行了更為大膽的嘗試，那就是進(jìn)行腸道微生物移植。既然腸道微生物對癌癥的發(fā)生和殺滅有著非常重要的作用，那是否可以基于已發(fā)現(xiàn)的成果，將健康人體的腸道微生物移植給容易患癌的人群，或者癌癥患者呢？基于這一設(shè)想，一項(xiàng)被稱為“糞便微生物移植”的技術(shù)出現(xiàn)了，其方法為，將來自健康供體的糞便樣品移入患者的腸道，讓來自于健康人體的腸道微生物在患者腸道內(nèi)定居、繁殖，從而改善其健康狀態(tài)。目前，該項(xiàng)研究已經(jīng)應(yīng)用于治療艱難梭菌引發(fā)的頑固性結(jié)腸感染。在新研究中，糞便移植“輔助”的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1抗體，它是免疫療法中的熱門利器，已獲批用于多種難治癌癥的治療。

腸道微生物抗癌之門已經(jīng)打開，相信將有無限可能等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。例如，可以將腸道微生物組及其代謝產(chǎn)物與免疫療法結(jié)合來進(jìn)行抗腫瘤治療，也可以和傳統(tǒng)的直接靶向治療惡性細(xì)胞的方法結(jié)合起來，還可以基于腸道微生物組誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)及誘癌機(jī)制來篩選高效抗癌菌株，從而開發(fā)新型高效的抗癌菌劑等等。

綜上所述，腸道微生物的組成、種類、位置和特性等都可能影響抗腫瘤藥物的療效。有關(guān)腸道微生物與藥物之間多方面關(guān)系的研究仍在繼續(xù)，研究人員已經(jīng)意識到了腸道微生物在腫瘤藥物與腫瘤治療中至關(guān)重要的作用。或許在不遠(yuǎn)的將來，科學(xué)家們能夠探清機(jī)制，平衡好微生物與藥物之間的相互作用，從而敲開針對各類人不同腸道微生物的個性化藥物療法的大門。