李達(dá) 茅瑛琦 程曉霞

原發(fā)性高尿酸血癥（HUA）是常見的代謝性疾病，我國成人HUA的發(fā)病率為13.3%［1］，且與其他代謝性疾病如糖尿病、高脂血癥等一樣有逐步增高的趨勢(shì)。HUA不僅可引起痛風(fēng)，HUA還是高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。因此，如何減少HUA的發(fā)生，減少HUA所致的各種合并癥和危險(xiǎn)因素，是一項(xiàng)極其重要的工作。HUA的發(fā)生與尿酸過度產(chǎn)生和（或）尿酸排泄不足有關(guān)。臨床上根據(jù)HUA發(fā)生的機(jī)理分成三型［3］，即生成過多型、排泄障礙型和混合型。本資料擬通過分析不同分型HUA患者的臨床特點(diǎn)，為HUA的正確治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年3月在杭州市中醫(yī)院住院、診斷為原發(fā)性HUA且腎小球?yàn)V過率（GFR）＞30ml/（min·1.73m2）（MDRD）患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除惡性腫瘤及放化療后、入組前1個(gè)月服用降尿酸藥及其他影響血尿酸的藥物（如利尿劑、阿司匹林、吡嗪酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、細(xì)胞毒藥物等）、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、劇烈運(yùn)動(dòng)、橫紋肌溶解、原發(fā)性腎臟疾病等患者。本研究經(jīng)杭州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集HUA患者的基本特征和臨床資料。（1）一般情況：包括性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)、高血壓病史、冠心病病史、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史及是否有HUA家族史。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、餐后2h血糖、血尿酸（Sua）、血肌酐（Scr）、GFR（MDRD）、尿肌酐（Ucr）、尿尿酸（Uua）。影像檢查包括肝臟B超、雙腎B超。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEua）=Uua/Sua×（Scr/Ucr）×100%，F(xiàn)Eua＞12%為尿酸生成過多型，7%≤FEua≤12%為混合型，F(xiàn)Eua＜7%為排泄障礙型［3］。肥胖定義為 BMI≥ 28kg·m-2［4］。高血壓定義為非同日3次測(cè)量血壓，血壓≥140/90mmHg［5］。糖尿病定義為糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）餐后2h血糖≥11.1mmol/L［6］。血脂異常定義為膽固醇≥5.2mmol/L和（或）甘油三酯≥1.7mmol/L［7］。脂肪肝超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。冠心病定義為冠脈造影發(fā)現(xiàn)心外膜下冠狀動(dòng)脈直徑狹窄＞50%，且有典型心絞痛癥狀或無創(chuàng)檢查發(fā)現(xiàn)心肌缺血證據(jù)［9］。近端腎小管損傷定義為尿α-微球蛋白／尿肌酐比值（α-MG／Ucr比值）≥15mg/g［10］。雙腎大小的正常值標(biāo)準(zhǔn)：中國成人腎臟的長、寬、厚度分別為10.5～11.5cm、5～7.2cm、2～3cm［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元二分類logistic回歸校正混雜因素以評(píng)價(jià)不同分型HUA的臨床特點(diǎn)差異，多元線性回歸評(píng)價(jià)不同分型HUA與eGFR的關(guān)系。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 見表1。

表1 不同分型HUA患者基本情況

2.2 各組伴發(fā)疾病比較 見表2。

表2 不同分型HUA患者合并癥情況［n（%）］

2.3 各組腎臟病變比較 見表3。

表3 不同分型HUA患者腎臟病變情況［n（%）］

2.4 混雜因素校正 采用多元二分類logistic回歸分析，和排泄障礙組比較，校正年齡、病程、痛風(fēng)史后，混合組和生成過多組伴發(fā)血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)比分別為 0.42（95%CI：0.19～0.93，P=0.03）、0.30（95%CI：0.12～0.78，P=0.01）；生成過多組伴發(fā)脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)比 為 0.24（95%CI：0.09～0.64，P=0.01）；混 合組和生成過多組出現(xiàn)近端腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.00（95%CI：1.31～6.68，P=0.01）、7.78（95%CI：2.31～26.22，P=0.001）。采用多元線性回歸分析，以eGFR為因變量，以排泄障礙組為對(duì)照設(shè)置啞變量，校正混雜因素后顯示，混合組和生成過多組的eGFR分別較排泄障礙組低 12.79ml/（min·1.73m2）（95%CI：-21.23 ～-4.34，P=0.003）、11.70ml/（min·1.73m2）（95% CI：-21.43～-1.96，P=0.02）。

3 討論

HUA是心血管疾病、代謝和腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。因此，糾正高尿酸血癥可以阻止或延緩上述疾病的發(fā)生。HUA的形成具有不同的病理、生理基礎(chǔ)，降尿酸藥物的選擇亦應(yīng)基于不同的機(jī)制選用不同作用的藥物，才能起到應(yīng)有的效果，如促尿酸排泄藥適用于尿酸排泄障礙者，而抑制尿酸生成的藥物適用于尿酸生成過多的患者。目前臨床上降尿酸藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥及尿酸酶。各類降尿酸藥物，均有其不同的毒副作用。尿酸酶如拉布立酶，免疫原性強(qiáng)，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，黃嘌呤氧化酶抑制劑及促尿酸排泄藥可出現(xiàn)肝功能受損、骨髓抑制等不良反應(yīng)。降尿酸治療常是終生治療，患者的不耐受或者藥物的不合理選擇會(huì)導(dǎo)致治療的失敗。因此明確HUA的分型及其臨床特點(diǎn)，選擇合理的藥物對(duì)減少藥物副作用、控制血尿酸至合理范圍有重要意義。

既往有研究顯示［12］，隨著GFR降至約30ml/min，雖腎臟的尿酸清除率降低，但是FEua保持相當(dāng)穩(wěn)定。本資料選取GFR＞30ml/min的原發(fā)性高尿酸血癥患者，通過FEua進(jìn)行分型，分為生成過多、排泄障礙和混合型三種類型，發(fā)現(xiàn)尿酸排泄障礙是HUA的主要類型，占總數(shù)的76.9%。本資結(jié)果顯示，HUA好發(fā)于中年以上的男性（83.3%），肥胖、并有吸煙或飲酒史者約占1/3，血尿酸升高的程度在三組分型中無明顯差異；三組患者中＞2/3的患者可出現(xiàn)痛風(fēng)，而混合型患者出現(xiàn)痛風(fēng)的比例要高于排泄障礙型，既往文獻(xiàn)報(bào)道，大部分痛風(fēng)患者屬于尿酸排泄障礙型［13］，這與本研究不符，可能與樣本數(shù)偏少有關(guān)。HUA常伴隨心血管疾病和代謝疾病，但是不同分型之間合并癥的分布差異研究較少。本資料發(fā)現(xiàn)排泄障礙組伴有血脂異常、脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)較高，與生成過多組比較有明顯的差異。但排泄障礙組和其他二組比較伴發(fā)高血壓、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。

腎臟是HUA損傷的主要臟器，可以引起腎結(jié)石、尿酸性腎病甚至發(fā)展至終末期腎病。HUA患者可同時(shí)出現(xiàn)一種或幾種腎的病變；亦有單純表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎而不損及腎臟者。本研究校正混雜因素后，發(fā)現(xiàn)混合組和生成過多組的腎結(jié)石患病風(fēng)險(xiǎn)與排泄障礙組比較有減少的趨勢(shì)，但無顯著差異。本資料發(fā)現(xiàn)混合組和生成過多組的eGFR較排泄障礙組低，近端腎小管損傷比例較排泄障礙組高。三組之間基線資料存在差異，而年齡病程的增長是腎功能減退的危險(xiǎn)因素，本研究調(diào)整這些因素后，發(fā)現(xiàn)混合組和生成過多組的腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)仍然高于排泄障礙組。目前HUA分型和腎臟損害之間的相關(guān)性研究較少，需要進(jìn)一步的研究支持。校正混雜因素后，混合組和生成過多組的腎臟縮小風(fēng)險(xiǎn)和排泄障礙組比較無顯著差異，而混雜因素中有無痛風(fēng)史的OR值為7.05，P=0.001，HUA病程的OR值為1.08，P=0.001，因此校正前組間的腎臟縮小存在差異與組間痛風(fēng)史及病程不同有關(guān)，尚不能認(rèn)為組間腎臟縮小風(fēng)險(xiǎn)存在不同。

綜上所述，不同分型HUA在實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)及腎臟損害方面有明顯的不同點(diǎn)：排泄障礙型更多合并血脂異常，生成過多型較少合并脂肪肝，混合型及生成過多型腎小管損傷、腎功能受損風(fēng)險(xiǎn)較排泄障礙型更高，臨床上應(yīng)注意不同分型HUA并發(fā)癥及合并癥的差異。由于本研究病例數(shù)不多，生成過多組比例偏少，有待于今后的研究進(jìn)行完善。