姜釗 李璐希 陳蓮 何珂 李曉清 邵明 劉英 張鵬

急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)是臨床最為常見的一類葡萄膜炎，其發(fā)病率在所有葡萄膜炎中占50%～92%[1]。AAU可單獨發(fā)病，也可與強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸病、結(jié)節(jié)病等自身免疫性疾病相伴發(fā)。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27的表達(dá)與強(qiáng)直性脊柱炎有高度相關(guān)性，超過90%的強(qiáng)直性脊柱炎患者體內(nèi)HLA-B27表達(dá)為陽性。此外，HLA-B27表達(dá)陽性還見于炎性腸病、Reiter綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[2]。HLA-B27相關(guān)性AAU約占全部前葡萄膜炎的56.2%，這類葡萄膜炎多見于男性，單眼或雙眼交替發(fā)病，前房內(nèi)纖維素性滲出及積膿較為常見[3]。HLA-B27表達(dá)于機(jī)體中所有有核的細(xì)胞，尤其在淋巴細(xì)胞表面表達(dá)量尤為顯著。因此，約51.7%的HLA-B27相關(guān)性AAU患者除眼部存在病變外，還可伴有脊柱關(guān)節(jié)病，如強(qiáng)直性脊柱炎等疾病[2]。由于葡萄膜包括虹膜、睫狀體及脈絡(luò)膜，這三部分組織在解剖上緊密相連。從理論上講，AAU并非僅累及虹膜、睫狀體，脈絡(luò)膜也可受累。脈絡(luò)膜組織內(nèi)的炎癥常因血管通透性增強(qiáng)而導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度增加。在炎癥急性期，脈絡(luò)膜厚度的變化可作為自身免疫性疾病累及脈絡(luò)膜嚴(yán)重程度的指征。對于脈絡(luò)膜厚度變化的檢查可借助非侵入性光學(xué)檢查設(shè)備——光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)予以實現(xiàn)。OCT主要用于對眼底不同層次，尤其是視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)的定性及定量分析。近些年來，隨著增強(qiáng)深部掃描技術(shù)(enhanced depth imaging，EDI)的出現(xiàn)，OCT對脈絡(luò)膜組織結(jié)構(gòu)的分析能力較以前有了巨大提升。為了明確HLA-B27相關(guān)性AAU是否對脈絡(luò)膜產(chǎn)生影響，本研究利用OCT的EDI模式對不同病情狀態(tài)的HLA-B27相關(guān)性AAU患者的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行了對比分析，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年10月至2018年11月在西安市第三醫(yī)院就診的32例HLA-B27相關(guān)性AAU患者治療前后的臨床資料。AAU的診斷參考“我國急性前葡萄膜炎臨床診療專家共識(2016年)”[4]。

32例32眼HLA-B27相關(guān)性AAU患者的眼部病變均發(fā)生于1周內(nèi)且單眼發(fā)病，裂隙燈顯微鏡下行眼前節(jié)檢查可見患眼均有典型的AAU臨床癥狀，如睫狀充血、角膜后沉著物(kerato-precipitates，KP)、房水混濁、虹膜紋理欠清等，但直接或間接檢眼鏡下均未見視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變。32例患者在AAU發(fā)生進(jìn)程中均未接受過非甾體類或糖皮質(zhì)激素類等藥物治療。對AAU的嚴(yán)重程度依據(jù)前房細(xì)胞數(shù)量、前房閃輝程度進(jìn)行分級[5]。此外，32例AAU患者均接受了他覺驗光后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)logMAR檢查、眼壓、眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)以及OCT檢查；還進(jìn)行靜息狀態(tài)下脈搏、體溫、血壓、骶髂關(guān)節(jié)電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等檢查，以及全血細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白量、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等實驗室檢查。

患者血液中的HLA-B27在西安市第三醫(yī)院檢驗科利用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)予以檢測，若血液中HLA-B27抗原陽性，則認(rèn)為AAU為HLA-B27相關(guān)性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光度低于-6.00 D的高度近視患者；(2)屈光間質(zhì)混濁導(dǎo)致OCT圖像欠清晰者；(3)合并眼底疾病，如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。

1.2 OCT檢查模式及參數(shù)對HLA-B27相關(guān)性AAU患者行黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)檢測時，囑患者固視SD-OCT檢查儀(CIRRUS HD-OCT 500型，德國蔡司公司)注視燈，設(shè)置掃描線長度為9 mm，掃描模式為線狀，由同一名OCT操作技師在EDI模式下對黃斑以中心凹為中心進(jìn)行水平掃描，將視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)與脈絡(luò)膜上腔內(nèi)側(cè)邊緣之間的距離定義為SFCT。

對黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central foveal thickness，CFT)進(jìn)行測量時囑患者固視SD-OCT檢查儀注視燈，在黃斑中心凹自動居中狀態(tài)下，用黃斑厚度地圖模式(分辨率：512×128)自動獲得CFT(自內(nèi)界膜至RPE)。

1.3 HLA-B27相關(guān)性AAU的治療對本研究中HLA-B27相關(guān)性AAU患眼使用10 g·L-1醋酸潑尼松龍滴眼液以及普拉洛芬滴眼液，根據(jù)病情嚴(yán)重程度每1～2 h滴眼一次或每天4次；復(fù)方托吡卡胺滴眼液1～2 h滴眼一次或10 g·L-1硫酸阿托品眼用凝膠涂眼每天2次散大患眼瞳孔，防止虹膜后粘連。

有9例患者因前房存在大量纖維素性滲出物，給予口服醋酸潑尼松片，初始劑量按照每天0.5 mg·kg-1，使用3 d后逐漸減量。其中6例患者因部分性虹膜后粘連，給予球結(jié)膜下強(qiáng)力散瞳合劑(利多卡因 0.05 mL、1 g·L-1鹽酸腎上腺素0.1 mL、10 g·L-1阿托品0.1 mL)注射。11例HLA-B27相關(guān)性AAU患者經(jīng)骶髂關(guān)節(jié)CT或MRI檢查后確診為強(qiáng)直性脊柱炎，接受非甾體類抗炎藥物(口服塞來昔布膠囊)和(或)免疫抑制劑(口服環(huán)磷酰胺片)治療，其中3例患者還接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(上海中信國健藥業(yè)有限公司)注射治療。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果共有32例HLA-B27相關(guān)性AAU患者被納入本研究，其中男25例、女7例，年齡(37.94±13.03)歲，屈光度(1.35±1.82)D，患眼BCVA為(0.31±0.57)logMAR，AAU發(fā)作(2.29±1.47)次，眼壓(11.56±43.06)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)。按照AAU炎癥嚴(yán)重程度分級，1級2例，2級4例，3級14 例，4級12例。

2.2 CFT和SFCT治療前后比較FFA圖像(圖1)顯示，在32眼HLA-B27相關(guān)性AAU患者中，視盤毛細(xì)血管均有熒光素滲漏(100.0%)，導(dǎo)致視盤熒光亮度在造影過程中逐漸增強(qiáng)；13眼(40.63%)HLA-B27相關(guān)性AAU患者的視網(wǎng)膜有毛細(xì)血管熒光素滲漏。在炎癥急性期，HLA-B27相關(guān)性AAU患眼及對側(cè)眼的EDI-OCT圖像可見，AAU患眼的脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，尤其在黃斑區(qū)最為顯著。HLA-B27相關(guān)性AAU患眼SFCT 為(342.54±70.71)μm，與對側(cè)眼SFCT[(283.41±79.15)μm]相比增加顯著(P=0.003)。而AAU患眼的CFT為(281.46±56.42)μm，與對側(cè)眼的CFT[(268.49±51.91)μm]相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.342)。

圖1 典型HLA-B27相關(guān)性AAU患者眼底圖像。A：彩色眼底圖像，可見右眼視盤充血、周界欠清，右眼視網(wǎng)膜靜脈曲張；B：FFA晚期圖像，可見視盤及后極部視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏熒光；C：EDI模式OCT圖像，可見黃斑下方脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，SFCT為298 μm

對急性期的HLA-B27相關(guān)性AAU進(jìn)行治療，當(dāng)炎癥消退后(睫狀充血及角膜后KP消失、房水透明、虹膜紋理清晰)，AAU患眼的CFT為(273.18±59.09)μm，與治療前的CFT[(281.46±51.42)μm]相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.552)。而AAU患眼的SFCT 較治療前顯著降低，減少至(284.13±99.07)μm(P=0.009)。見圖2。

圖2 圖1中典型HLA-B27相關(guān)性AAU患者經(jīng)藥物治療1個月，炎癥消退期眼底圖像。A：彩色眼底圖像，可見右眼視盤周界清晰、黃斑中心凹光反射可見；B：FFA晚期圖像，可見右眼視盤及視網(wǎng)膜已無熒光滲漏；C：EDI模式OCT圖像，可見SFCT已減少為247 μm

3 討論

在臨床上，HLA-B27相關(guān)性AAU除眼前節(jié)炎癥反應(yīng)劇烈外，多伴有眼后節(jié)炎癥，如玻璃體炎、視盤炎等[6]。本研究納入的32例32眼急性期HLA-B27相關(guān)性AAU患者中，按照葡萄膜炎國際標(biāo)準(zhǔn)命名工作組織(Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group)對AAU嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，達(dá)到重度即3級及4級炎癥程度者為 26例。

借助FFA，本研究發(fā)現(xiàn)在13眼急性期HLA-B27相關(guān)性AAU眼內(nèi)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管有熒光素滲漏。這可能與HLA-B27相關(guān)性AAU患眼內(nèi)虹膜及睫狀體產(chǎn)生的炎性介質(zhì)累及視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)有關(guān)。而32眼HLA-B27相關(guān)性AAU的視盤在炎癥急性期均有熒光素滲漏，我們認(rèn)為這可能與視盤表面無內(nèi)界膜覆蓋，更易于被眼前節(jié)產(chǎn)生的炎性介質(zhì)影響有關(guān)。Dodds等[6]對114例急性期HLA-B27相關(guān)性AAU患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，24 例患者有眼后節(jié)炎癥表現(xiàn)，如玻璃體炎、視盤水腫、黃斑水腫等，且HLA-B27相關(guān)性AAU患眼更易出現(xiàn)黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)。在本研究中，我們根據(jù)OCT圖像并未觀察到AAU患眼在急性期乃至炎癥消退期有CME產(chǎn)生，且AAU患眼的CFT在炎癥急性期及炎癥緩解期與對側(cè)眼相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與本研究納入的樣本量少、炎癥在急性期即被藥物及時控制，尚未導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外叢狀層的Henle纖維間有明顯的細(xì)胞外液積存有關(guān)。

有研究表明，系統(tǒng)性自身免疫疾病，如炎性腸病、Behcet病的患者脈絡(luò)膜可因炎癥浸潤、血管通透性增加而厚度增加[7-8]。由于脈絡(luò)膜被富含色素的RPE遮蔽，常規(guī)的眼科檢查，如FFA、眼底鏡均無法直視脈絡(luò)膜組織結(jié)構(gòu)。而吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)雖然能夠?qū)γ}絡(luò)膜循環(huán)狀況予以檢查，但其呈現(xiàn)的圖像為二維平面。根據(jù)ICGA圖像難于判斷脈絡(luò)膜是否因炎癥浸潤而水腫、增厚。與FFA、ICGA等眼底檢查不同，OCT可實時、無創(chuàng)對視網(wǎng)膜組織水腫、脫離、萎縮等病理性改變進(jìn)行觀察。EDI模式下實施的OCT檢查范圍能深達(dá)鞏膜，可對脈絡(luò)膜組織因腫脹或萎縮造成的厚度變化進(jìn)行觀察及測量[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期HLA-B27相關(guān)性AAU患眼的SFCT較對側(cè)眼顯著增加，這可能與AAU患眼內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障受損導(dǎo)致脈絡(luò)膜被炎癥累及以致血管通透性增加、組織水腫有關(guān)，也可能與HLA-B27介導(dǎo)的脈絡(luò)膜炎癥相關(guān)，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。而對于糖皮質(zhì)激素等藥物治療后的HLA-B27相關(guān)性AAU患眼，若眼內(nèi)炎癥消退，SFCT較治療前顯著降低[(342.54±70.71)μm、(284.13±99.07)μm，P=0.009]。因此，SFCT也可作為評估HLA-B27相關(guān)性AAU病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

目前，HLA-B27相關(guān)性AAU的發(fā)病原因尚不清楚。由于HLA抗原是人類主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)產(chǎn)物，在免疫系統(tǒng)中主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)等功能。而HLA-B27基因?qū)儆冖裥椭饕M織相容性復(fù)合體基因，其介導(dǎo)炎癥的可能機(jī)制：HLA-B27能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活動性，且能夠充當(dāng)感染因子的受體部位，激發(fā)環(huán)境因素的易感性[10]。相對于無HLA-B27表達(dá)的AAU而言，HLA-B27相關(guān)性AAU患眼的炎癥反應(yīng)更重，且易于復(fù)發(fā)[11]。本組患者AAU的發(fā)作次數(shù)為(2.29±1.47)次，且眼后節(jié)更易被累及。因此，應(yīng)將HLA-B27作為AAU患者的臨床常規(guī)實驗室檢查指標(biāo)之一。對于HLA-B27相關(guān)性AAU的治療更應(yīng)及時、合理，以減少因炎癥導(dǎo)致的諸如白內(nèi)障、青光眼、CME等并發(fā)癥的產(chǎn)生。由于脈絡(luò)膜組織也是HLA-B27相關(guān)性炎癥累及的靶組織之一，因此在EDI模式下進(jìn)行OCT檢查應(yīng)被作為AAU患者眼部臨床檢查項目之一，以便通過隨訪觀察脈絡(luò)膜厚度變化明確與HLA-B27相關(guān)的脈絡(luò)膜炎癥狀況。