陳立華 孫愷 陳文錦 夏勇 張洪鈿 徐如祥

髓母細(xì)胞瘤（medulleblastoma，MDB）是Cushing和Bailey于1925年首先提出，是發(fā)生在小腦蚓部的小細(xì)胞分化不良的惡性腫瘤[世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）Ⅳ級(jí)][1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MDB起源于小腦蚓部或小腦、第四腦室底部的外顆粒層細(xì)胞，亦有認(rèn)為MDB起源于室管膜下基質(zhì)細(xì)胞[2]。約30%～60%的MDB患者有等臂染色體17q的異常及1號(hào)染色體異常，17p、18p和11p最常發(fā)生缺失，而7q、i17q、18q、7p、13q和18p常見增加，17p的丟失，提示預(yù)后極差[3]。MDB整體預(yù)后良好，但取決于組織病理學(xué)類型、分期和分子分型。

一、組織病理

WHO將MDB定義為一種惡性的、侵襲性的小腦胚胎性腫瘤，起源于小腦或后顱窩（來(lái)自第四腦室或蚓部），具有神經(jīng)元分化和通過(guò)腦脊液途徑擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到整個(gè)大腦和脊柱的固有趨勢(shì)。

（一）鏡下特征

肉眼觀察，MDB呈灰紅色或粉紅色、質(zhì)地軟而脆，一般邊界較清楚，腫瘤無(wú)包膜，一般沒(méi)有中央壞死和出血，少數(shù)有小囊變和散在鈣化。鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞密集，細(xì)胞核深染，胞漿稀少。鏡下觀察，典型的MDB呈淡藍(lán)色，胞漿呈深藍(lán)色，細(xì)胞大多未分化。不到50%的MDB可見Homer-Wright花環(huán)圖案，由一個(gè)圓形的核和細(xì)胞質(zhì)組成。Ki-67/MIB1抗體陽(yáng)性染色可檢測(cè)到高達(dá)80%的腫瘤有絲分裂。成人MDB患者中約50%為促結(jié)締組織增生型MDB，而兒童只有15%。

（二）組織學(xué)分型

2007年和2016年WHO根據(jù)組織病理學(xué)上的差異性，將MDB分為4個(gè)組織學(xué)類型：經(jīng)典型MDB（classic MDB，CMB）、大細(xì)胞/間變型（large cell/anaplastic，LC/A）MDB、彌散結(jié)節(jié)型或廣泛結(jié)節(jié)型MDB（MDB with extensive nodularity，MBEN）、促纖維增生/結(jié)節(jié)型MDB（desmoplastic/nodular variant of MDB，DNMB）。這些亞型的組織病理特點(diǎn)和預(yù)后各不相同（表1），MBEN的預(yù)后優(yōu)于LC/A腫瘤。

1.CMB：細(xì)胞密集排列，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形和胡蘿卜形，且濃染。經(jīng)典型MDB的5年總生存率（overall survival，OS）可達(dá)78%。

2.DNMB：多見于成人小腦半球。兒童DNMB型預(yù)后相對(duì)較好，存活率很高。＜3歲的MDB患兒中，DNMB發(fā)生率約為44%（32%～61%）；3～5歲時(shí)發(fā)病率下降到10%～20%。

3.MBEN：多發(fā)生于Rutkowski等[4]報(bào)道的一項(xiàng)薈萃分析中，21例MBEN患兒的8年無(wú)事件生存率和OS分別為86%和95%，87例DNMB患兒分別為48%和72%。該型嬰幼兒神經(jīng)元分化明顯、侵襲性不高，預(yù)后較好，比CMB結(jié)局更好，5年OS可達(dá)82%。

4.LC/A：有大、圓形或多形態(tài)的核，核仁突出，胞漿豐富。LC/A具有侵襲性生物學(xué)特性，對(duì)治療反應(yīng)不佳，容易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，5年OS只有44%，傳統(tǒng)上認(rèn)為L(zhǎng)C/A是預(yù)后最差的組織學(xué)類型，與MYC基因過(guò)度表達(dá)有關(guān)。

表1 髓母細(xì)胞瘤的組織學(xué)分型

傳統(tǒng)上根據(jù)MDB的病理類型來(lái)制定綜合治療方案、預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。DNMB、CMB的患者預(yù)后較好，而LC/A常常有腦脊液播散，盡管較少見，但預(yù)后差。有時(shí)同為高風(fēng)險(xiǎn)組的MDB，也接受相同或相似治療，可能有不同的臨床轉(zhuǎn)歸，說(shuō)明僅僅依靠病理分型來(lái)制定治療方案和預(yù)測(cè)預(yù)后是不精確的。

（三）分期

MDB分期標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)后72 h MRI復(fù)查來(lái)評(píng)估腫瘤切除的程度、術(shù)后2周脊髓MRI和腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查來(lái)評(píng)估腫瘤是否發(fā)生種植和轉(zhuǎn)移。必須同時(shí)進(jìn)行脊髓增強(qiáng)MRI和腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，缺一項(xiàng)檢查有可能遺漏約15%的腦脊液播散病例。1969年Chang等[5]曾報(bào)道的手術(shù)分期系統(tǒng)仍然是目前常用的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，以此預(yù)測(cè)治療結(jié)果并指導(dǎo)制定治療計(jì)劃。M0期，無(wú)蛛網(wǎng)膜下腔腫瘤轉(zhuǎn)移證據(jù)；M1期，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性、神經(jīng)軸影像學(xué)上沒(méi)有肉眼可見的軟腦膜腫瘤沉積；M2期、M3期、M4期，顱內(nèi)、脊髓或顱外發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移灶。M分期的界定主要依賴于神經(jīng)影像學(xué)檢查和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，術(shù)前完成評(píng)估是最理想的，術(shù)后神經(jīng)影像和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查會(huì)受到手術(shù)的影響。術(shù)后殘留的體積、患者的年齡、病理變異和M分期是預(yù)后的良好預(yù)測(cè)因素，可以對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。高?；颊呔哂幸韵绿卣髦唬耗挲g≤3歲，最大安全切除后殘留腫瘤≥1.5 cm2，LC/A型MDB，M1～M4分期；沒(méi)有高風(fēng)險(xiǎn)組任何特征者為低風(fēng)險(xiǎn)組。

二、分子分型

根據(jù)病理組織學(xué)和臨床放射學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)制定治療方案，有導(dǎo)致無(wú)法預(yù)測(cè)的復(fù)發(fā)和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞遺傳研究發(fā)現(xiàn)MDB有不同的分子亞群，根據(jù)激活的信號(hào)通路不同，2016年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分類中將MDB分為4個(gè)不同的亞群：WNT激活型、SHH型（SHH激活和TP53突變型，SHH激活和TP53野生型）、非WNT/非SHH第3、4組，這些亞型有顯著異質(zhì)性，具有不同的基因組學(xué)、臨床特征和生物學(xué)特性[6]。需要根據(jù)MDB的分子風(fēng)險(xiǎn)分層，為每例患兒制定個(gè)性化分層治療方案具有重要的意義，以期提高生存率和減少?gòu)?fù)發(fā)[6]。同一病理類型的MDB有不同的遺傳背景，預(yù)后也可能有所不同，MDB的分子分型有可能推動(dòng)新的靶向治療。

（一）分子分型的特征

MDB具有高度異質(zhì)性，組織病理分類并不能很好地闡述預(yù)后的差異性，DNA水平變異可能才是MDB發(fā)生的原因。核內(nèi)β-catenin、TrkC的mRNA表達(dá)水平、MYC擴(kuò)增水平及染色體等可預(yù)測(cè)MDB患者的治療轉(zhuǎn)歸。新的分子分型影響MDB現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。不同分子亞型的MDB具有不同的臨床特征和病理組織學(xué)特征，以及不同的臨床預(yù)后。這些亞組已明確識(shí)別出其有顯著的特征差異（表2）[6]。對(duì)這些亞組的深入研究,使得基于這些腫瘤分子亞型的風(fēng)險(xiǎn)分層成為可能，并為制定MDB的治療方案提供新的依據(jù)。

（二）腫瘤的發(fā)生機(jī)制

YAP1是癌基因轉(zhuǎn)錄的輔助啟動(dòng)子，能促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，在MDB的WNT和SHH亞型中高表達(dá)，而在非WNT/非SHH亞型MDB中[7]。GAB1在SHH型信號(hào)通路中具有特異性。YAP1蛋白作為WNT和SHH MDB亞型的特異性標(biāo)志物，而GAB1作為SHH MDB亞型的特異性標(biāo)志物。WNT MDB除Yap1免疫反應(yīng)性外，還顯示腫瘤細(xì)胞核內(nèi)β-catenin蛋白的積聚，并表達(dá)Otx2[8]。因此，可以通過(guò)一組免疫組化標(biāo)志物安全地進(jìn)行鑒別。

1.WNT型：最常見的遺傳改變是6號(hào)染色體單體、編碼β-catenin蛋白的CTNNBl基因穩(wěn)定突變、DDX3X和TP53基因突變[9]。該亞型腫瘤均存在明顯的WNT信號(hào)通路的異常激活，致使該通路效應(yīng)因子β-catenin在腫瘤細(xì)胞中大量積累并逐步進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)，然后通過(guò)與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子的相互作用，進(jìn)一步激活下游靶基因，從而引起該亞型腫瘤的發(fā)生[10]。WNT信號(hào)通路的異常激活導(dǎo)致WIF、DKK、DKK2等相關(guān)抑制因子發(fā)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)[10]。在85%的兒童WNT型MDB中，6號(hào)染色體存在1個(gè)拷貝的缺失，即6號(hào)染色體單體，這是該亞型的特征性標(biāo)志[3]。

2.SHH型：SHH激活MDB可細(xì)分為TP53突變型和TP53野生型，表達(dá)p75NGFR和Gab1等特異性靶蛋白，與WNT MDB共同表達(dá)核Yap1，但缺乏Otx2表達(dá)。SHH型的發(fā)生與編碼SHH通路上游腫瘤抑制蛋白PTCH1的基因突變密切相關(guān)。PTCH1的缺失可導(dǎo)致SHH通路異常激活，進(jìn)而促使MDB的形成。染色體9q缺失和MYCN、YAP1的擴(kuò)增是SHH亞型的標(biāo)志。SHH型突變發(fā)生率最高，由于對(duì)治療決策和可能的生殖系改變有重要影響，應(yīng)在認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室中用有效的方法對(duì)所有SHH激活的MDB進(jìn)行TP53測(cè)序，以明確區(qū)分有無(wú)TP53改變的SHH激活MDB。TP53突變型SHH MDB通常表現(xiàn)為L(zhǎng)C/A，可能與MYCN和GLI2擴(kuò)增及17p缺失有關(guān)；TP53野生型SHH MDB更常見于DNMB型，可能與PTCH1缺失和10q缺失有關(guān)。根據(jù)SHH亞型生物學(xué)特征的差異，進(jìn)一步細(xì)分為SHHα、SHHβ、SHHγ、SHHδ 亞群。SHHα亞型主要發(fā)生于3～17歲的兒童，其特征是TP53突變聯(lián)合MYCN擴(kuò)增，該型極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差；SHHδ 亞型主要見于成人，預(yù)后相對(duì)較好。Tabori等[11]發(fā)現(xiàn)p53累積對(duì)預(yù)測(cè)MDB的TP53突變的敏感性為100%。

表2 髓母細(xì)胞瘤分子分型（基因分型）及亞型的特點(diǎn)

3.非WNT/非SHH型：最終表達(dá)Otx2，但缺乏其他標(biāo)志物，如Yap1和核β-catenin。大多數(shù)非WNT/非SHH MDB可通過(guò)表達(dá)或甲基化譜進(jìn)一步細(xì)分為臨時(shí)的第3組和第4組變異體。MYC擴(kuò)增被認(rèn)為是非WNT/非SHH型MDB的一個(gè)重要預(yù)后生物標(biāo)志物，MYC基因擴(kuò)增可導(dǎo)致預(yù)后不良[12-13]。第3組包括標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)MDB以及MYC擴(kuò)增腫瘤，約占全部MDB的25%，組織學(xué)類型主要為CMB和LC/A，主要見于10歲以下的嬰兒和兒童，成人罕見，可能是成人缺乏該亞型起源的前體細(xì)胞。MYC基因的擴(kuò)增、i17q是非WNT/非SHH型MDB的主要遺傳學(xué)特征，并常伴腫瘤早期擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差，OS＜50%[14]。而無(wú)MYC擴(kuò)增或i17q、術(shù)前無(wú)轉(zhuǎn)移者預(yù)后相對(duì)較好，5年OS波動(dòng)在為55%～67%。

第4組MDB占所有MDB的35%～40%，約占成人MDB 25%，與MYC擴(kuò)增和等i17q有關(guān)，可發(fā)生于所有年齡階段，總體預(yù)后中等[15]。該亞型MDB的主要組織學(xué)類型為CMB和LC/A。常見的染色體改變是MYCN、CDK6基因擴(kuò)增。i17q在第4組MDB更為多見，約80%的病例可見，而在第3組中則較少發(fā)生，可用于這2個(gè)分子亞型的鑒別[7]。第4組的預(yù)后較WNT型和SHH型差，特別是成人MDB中更為顯著。存在17號(hào)染色體擴(kuò)增或11號(hào)染色體缺失的患者，有相對(duì)較好的預(yù)后；不伴有上述2項(xiàng)染色體異常且為M1～4的患者預(yù)后較差。

（三）危險(xiǎn)度分級(jí)

危險(xiǎn)度分級(jí)與患者的治療模式及預(yù)后密切相關(guān)，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)度分級(jí)是結(jié)合MRI和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查將MDB分為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)組。分級(jí)的主要依據(jù)是：有無(wú)蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移、患者的年齡、術(shù)后殘留的大小。年齡＞3歲、無(wú)轉(zhuǎn)移性疾?。∕0）、術(shù)后殘留腫瘤＜1.5 cm2、組織學(xué)上無(wú)間變性的兒童被歸類為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)，其余的為高風(fēng)險(xiǎn)[16]。Ellison等[17]提出最新的危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，除了低度危險(xiǎn)組、高度危險(xiǎn)組，還有中度危險(xiǎn)組(59%)，為非以上類型的患者（表3）。

表3 髓母細(xì)胞瘤的危險(xiǎn)度分級(jí)

MDB的4種亞型具有顯著異質(zhì)性，具有不同的起源、好發(fā)解剖部位、人群分布以及預(yù)后和治療選擇。基于分子表型的危險(xiǎn)性分層更為準(zhǔn)確，有助于指導(dǎo)臨床治療和確定臨床預(yù)后。目前，迫切需要建立基于分子生物學(xué)特征的危險(xiǎn)分級(jí)，并開展個(gè)體化治療策略。危險(xiǎn)分層治療是制定MDB治療方案的主要依據(jù)，未來(lái)發(fā)展的方向是個(gè)體化治療。

（四）制定治療策略

術(shù)后需要根據(jù)MDB的不同危險(xiǎn)分級(jí)，采用不同的綜合治療方案。Thompson等[18]對(duì)787例MDB患者利用分子分型（WNT型86例、SHH型242例、第3組163例、第4組296例），發(fā)現(xiàn)WNT、SHH和第3組腫瘤患者更大程度的切除范圍對(duì)生存效益沒(méi)有明顯的影響，對(duì)于第4組MDB患者，與次全切除相比，完全切除可提高無(wú)進(jìn)展生存率，尤其是轉(zhuǎn)移性疾病患者。根據(jù)分子分型，研究針對(duì)每個(gè)分子亞型的靶向治療，以便更好地個(gè)性化治療。M1～4期意味MDB有著不良的生物學(xué)特性，需要采取更激進(jìn)的治療策略。低危組的全腦、脊髓放射治療劑量只需要23.4 Gy，而高危組的放射治療則需要36.0 Gy。Tarbell等[19]報(bào)道214例高危組MDB患者，采用全腦、脊髓軸40 Gy的放射治療劑量，同時(shí)給予藥物化學(xué)治療，患者的5年無(wú)進(jìn)展生存期和OS均在65%以上。Gandola等[20]采用超分割放射治療（全腦脊髓軸為39 Gy，后顱窩為60 Gy）聯(lián)合化學(xué)治療，5年無(wú)進(jìn)展生存期和OS分別為72%、73%，說(shuō)明高危組患者需要更多的治療模式以改善目前較低的生存率。

綜上所述，正確認(rèn)識(shí)MDB的分期和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)有助于指導(dǎo)制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，提高療效?/p>

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突