李寬 邵奇 苗健燁 王寧

垂體腺瘤和Rathke囊腫都是鞍區(qū)的良性病變，大部分是獨立出現(xiàn)的，臨床中垂體腺瘤合并Rathke囊腫很少見，目前多以病例報道的形式出現(xiàn)，很少描述其臨床病理學(xué)特征。Koutourousiou等[1]報道了548例垂體腺瘤患者，其中8例病理學(xué)診斷出具有2種性質(zhì)的病理（發(fā)生率1.46%），但僅發(fā)現(xiàn)了2例患者伴隨Rathke囊腫（發(fā)生率0.36%）。Noh等[2]報道的782例垂體腺瘤患者，其中伴隨Rathke囊腫的發(fā)生率為0.51%。但Sumida等[3]報道垂體腺瘤合并Rathke囊腫的發(fā)生率為2.1%。本文回顧性分析垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)分析病變原因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、術(shù)中所見、病理學(xué)及預(yù)后等特征，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究納入自2010年1月至2018年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科接受同一術(shù)者行經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)治療的27例垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者，所有患者術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)為囊性和實性信號共存，術(shù)后病理證實為垂體腺瘤合并Rathke囊腫。其中男性11例，女性16例，年齡范圍19～70歲，平均年齡44.5歲；Rathke囊腫合并無功能型垂體腺瘤14例，泌乳素型垂體腺瘤9例，生長激素型垂體腺瘤4例。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.htm）?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

所有患者均在術(shù)前、術(shù)后行垂體MRI檢查及內(nèi)分泌檢查。內(nèi)分泌檢查包括催乳素、生長激素、胰島素樣生長因子、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）、血皮質(zhì)醇、甲狀腺系列等。由經(jīng)驗豐富的病理學(xué)專家對取出的標(biāo)本進(jìn)行病理診斷，以確保功能型垂體腺瘤的精確分類。觀察患者術(shù)后的病情變化并且記錄術(shù)后第1、7天的采血結(jié)果，包括血皮質(zhì)醇、甲狀腺系列和功能型垂體腺瘤分泌的相應(yīng)激素。

患者的病程為3 d～10年，其中最常見的癥狀是頭痛（15例）、視力減退和視野缺損（13例）。功能型垂體腺瘤合并Rathke囊腫的臨床表現(xiàn)多取決于異常的激素分泌，包括停經(jīng)泌乳（8例）、肢端肥大（4例），當(dāng)病變的體積增大到一定程度會壓迫鞍區(qū)周圍重要組織結(jié)構(gòu)從而出現(xiàn)頭痛、視力減退、視野缺損等癥狀。

二、影像學(xué)資料

典型的垂體腺瘤合并Rathke囊腫的MRI表現(xiàn)為垂體區(qū)有實性和囊性2種質(zhì)地的病變，這2種病變之間有或無明顯的間隔，增強(qiáng)可見實性病變增強(qiáng)而囊性病變無增強(qiáng)。患者術(shù)前第一診斷均為垂體腺瘤合并卒中或囊變但不排除垂體腺瘤合并Rathke囊腫，術(shù)前影像學(xué)資料見圖1。

三、手術(shù)方法

全麻生效后，仰臥位，肩部墊高頭后仰15°。常規(guī)消毒，鋪無菌單。取右側(cè)單鼻孔入路，擴(kuò)鼻器擴(kuò)開鼻孔，置入鼻窺器，切開中隔黏膜，顯露并打開蝶竇前壁；去除竇間隔，顯露鞍底；打開鞍底，鞍底硬膜結(jié)構(gòu)完整，張力稍高。穿刺針穿刺未見異常，切開鞍底硬膜，可見腫瘤組織和Rathke囊腫。鏡下清除病變組織，以刮匙反復(fù)刮除，直至無法切除為止，病變鏡下全切。見鞍隔下降，未見腦脊液漏。徹底止血，反復(fù)沖洗，瘤腔填塞止血材料，人工硬腦膜修補鞍底、膠固定，止血材料進(jìn)行蝶鞍填塞。流體明膠止血，生物蛋白膠固定黏膜瓣，術(shù)畢。

圖1 患者術(shù)前MRI資料

結(jié)果

一、手術(shù)情況

27例患者均在顯微鏡下經(jīng)蝶竇入路切除病變，術(shù)中可見實性腫瘤和黏稠的Rathke囊內(nèi)容物。1例無功能型垂體腺瘤合并Rathke囊腫的術(shù)中情況見圖2。

術(shù)后患者的頭痛癥狀明顯緩解，視力、視野較術(shù)前均有改善，無下丘腦功能障礙和顱內(nèi)高壓的癥狀。合并有分泌功能的垂體腺瘤患者，術(shù)后第1、7天的相應(yīng)激素水平明顯下降或降至正常。部分患者出現(xiàn)術(shù)后低鈉血癥、尿崩、垂體功能低下的癥狀，給予補鈉、口服醋酸去氨加壓素片、靜點氫化可的松或口服醋酸潑尼松片等對癥治療后，均順利康復(fù)出院。

二、術(shù)后病理

在顯微鏡下，病變包括圓形或橢圓形的含有斑點染色質(zhì)的細(xì)胞核和由單層立方上皮或假復(fù)層纖毛柱狀上皮排列組成的囊壁碎片。囊腔內(nèi)含有豐富的黏液樣物質(zhì)，病理學(xué)描述為均一粉染無結(jié)構(gòu)物（圖3）。

通過免疫組化確定垂體腺瘤的組織學(xué)亞型，無功能型垂體腺瘤14例，泌乳素型垂體腺瘤9例，生長激素型垂體腺瘤4例。本研究中不同類型的垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者的臨床特點見表1。

三、術(shù)后隨訪

對27例患者進(jìn)行電話及門診隨訪，有4例失訪，隨訪期平均為（24.6±13.6）個月。隨訪期間，22例患者內(nèi)分泌檢查無明顯異常，行垂體磁共振平掃+增強(qiáng)檢查未見病變復(fù)發(fā)，其中1例合并泌乳素型垂體腺瘤患者雖然恢復(fù)了月經(jīng)，但不規(guī)律；1例泌乳素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者泌乳素降至正常后1年再次出現(xiàn)泌乳素增高，復(fù)查MRI提示腫瘤復(fù)發(fā)。

討論

與垂體腺瘤共存的Rathke囊腫在臨床中非常罕見。有研究表示，垂體腺瘤合并Rathke囊腫的發(fā)生率約為0.51%～2.1%[2-4]。根據(jù)筆者最近查閱的外文文獻(xiàn)，男女比例約為0.7∶1，女性發(fā)病率略高于男性，與本研究的結(jié)果一致[2]。

圖2 無功能型垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者的術(shù)中資料；圖3垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者的術(shù)后病理學(xué)資料

表1 不同類型的垂體腺瘤合并Rathke囊腫患者的臨床資料

Rathke囊腫起源于顱頰囊的殘余組織。在胚胎時期，垂體前后葉之間殘留的顱頰囊被覆有一些立方上皮間隙，此間隙在出生后應(yīng)消失，如果持續(xù)存在并不斷擴(kuò)大，即可形成Rathke囊腫。和其他腫瘤相似，垂體腺瘤的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未研究清楚。垂體腺瘤的形成被認(rèn)為是多種因素相互作用的結(jié)果，包括垂體自身病變、基因缺陷、內(nèi)分泌改變和環(huán)境因素等[5-6]。雖然目前已對垂體腺瘤和Rathke囊腫并存的機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究，但是尚存在很大的爭議。有一種學(xué)說認(rèn)為，Rathke囊增殖形成了垂體前葉，而垂體腺瘤也是垂體前葉的異常增殖而來，因此Rathke囊腫來源于Rathke囊的殘余物和垂體腺瘤可能有共同的起源[7]。Kepes[8]認(rèn)為垂體腺的過渡細(xì)胞從Rathke’s裂細(xì)胞發(fā)展而來。這些過渡細(xì)胞對應(yīng)于垂體前葉的早期發(fā)育階段，即當(dāng)靜止的鱗狀和柱狀的Rathke’s裂細(xì)胞開始發(fā)展其內(nèi)分泌顆粒時。因此，研究認(rèn)為腫瘤來自Rathke’s裂隙的襯里細(xì)胞和垂體前葉的腺細(xì)胞之間的“過渡性”細(xì)胞。但是這一理論并未得到電子顯微鏡證實。Trokoudes等[9]認(rèn)為泌乳素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫的原因為現(xiàn)存的Rathke囊腫刺激泌乳素細(xì)胞，導(dǎo)致了繼發(fā)的垂體腺瘤。同時，Koutourousiou等[1]認(rèn)為垂體腺瘤是單克隆起源，這與Trokoudes等[9]的觀點相矛盾，且這種理論在其他類型的垂體腺瘤合并Rathke囊腫時并不成立。Yamakita等[10]認(rèn)為Rathke囊腫內(nèi)壁的星狀濾泡細(xì)胞可衍生為垂體腺瘤。Ikeda和Ohhashi[11]研究表明Rathke囊腫破裂是垂體腺瘤的一個高危因素。雖然大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為垂體腺瘤合并Rathke囊腫純屬偶然，但根據(jù)筆者遇到的和文獻(xiàn)報道中的病例以及其共同的組織胚胎學(xué)來源，筆者認(rèn)為其并不是一種偶然，可能與Rathke囊腫的囊內(nèi)容物破裂刺激、炎癥刺激、內(nèi)分泌效應(yīng)和組織發(fā)生因素等有關(guān)。與Rathke囊腫相關(guān)的垂體腺瘤的病因研究仍有待闡明?？傊?，垂體腺瘤合并Rathke囊腫的機(jī)制比較復(fù)雜，目前具體的病因尚不清楚。

垂體腺瘤合并Rathke囊腫的臨床表現(xiàn)與垂體腺瘤的癥狀類似，都表現(xiàn)為異常內(nèi)分泌癥狀和病變占位效應(yīng)壓迫周圍結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的癥狀。生長激素型垂體腺瘤和泌乳素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫最常見。ACTH型和促甲狀腺激素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫極少見。異常內(nèi)分泌癥狀一般表現(xiàn)為肢端肥大、停經(jīng)泌乳等；壓迫癥狀一般表現(xiàn)為頭痛、視力下降、視野缺損等，同時也可能會出現(xiàn)垂體功能低下、水電解質(zhì)紊亂及尿崩等癥狀。

結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)結(jié)果，術(shù)前確診垂體腺瘤較容易，確診Rathke囊腫相對困難。Rathke囊腫的典型表現(xiàn)為病變位于鞍內(nèi)垂體前后葉之間，基本位于中線處，部分可向鞍上生長。由于Rathke囊腫的囊內(nèi)容物的蛋白和黏多糖的成分不同，在CT上可表現(xiàn)為均質(zhì)地、等或低密度性囊性腫物，或是密度略高于腦實質(zhì)，CT增強(qiáng)掃描時囊腫可呈環(huán)形或邊緣強(qiáng)化；在MRI T1WI可成低、等、高信號（蛋白和黏多糖含量越高，T1信號越高），T2WI以等或高信號多見，也可呈低信號。腦脊液樣的囊液常表現(xiàn)為長T1、長T2信號；黏液性囊液常表現(xiàn)為短T1、短T2信號，若T1及T2均為高信號，則囊內(nèi)出血性卒中可能性大；增強(qiáng)掃描病變不強(qiáng)化，鞍底及鞍區(qū)周邊的骨質(zhì)很少被破壞；囊內(nèi)容物無鈣化，偶可見囊內(nèi)結(jié)節(jié)可以提高Rathke囊腫的診斷率[12]。對比度增強(qiáng)圖像的紋理分析可以用于鑒別垂體瘤和Rathke囊腫[13]。

術(shù)前確診垂體腺瘤合并Rathke囊腫很難，垂體腺瘤的囊變率為5%～18%[14]。垂體瘤合并囊變在MRI上囊變常表現(xiàn)為長T1、長T2信號，囊壁邊緣多光滑，部分囊壁T1WI還表現(xiàn)為高信號，考慮是由于其周邊有較多的新生肉芽組織和毛細(xì)血管所致，術(shù)中可見囊液呈清亮的黃色或棕褐色液體。Rathke囊腫在MRI上表現(xiàn)多變，術(shù)中可見黏液狀或膠凍狀的囊內(nèi)容物。Rathke囊腫基本居于中線位置，有研究表明垂體腺瘤合并囊變時，囊變位置多變，根據(jù)腫瘤位置，囊變可位于腫瘤中央、腫瘤周邊，或在腫瘤內(nèi)部有多處囊變，或整個垂體腺瘤表現(xiàn)為出血卒中，MRI中腫瘤或正常垂體顯示不明顯，手術(shù)和病檢中也未發(fā)現(xiàn)殘存腫瘤[15]。當(dāng)無功能型微腺瘤合并Rathke囊腫時，術(shù)前確診難度會進(jìn)一步增大。因為微腺瘤本身的診斷相對困難，甚至MRI掃描也可能產(chǎn)生陰性的結(jié)果。

除此之外，還需與垂體腺瘤合并卒中、顱咽管瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫等疾病鑒別。垂體腺瘤合并卒中多出現(xiàn)急性頭痛、急劇視力下降及動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)麻痹等癥狀。因血液在MRI上不同時期的表現(xiàn)不同，垂體腺瘤合并卒中在MRI上表現(xiàn)呈各式各樣，但典型的垂體腺瘤合并卒中可出現(xiàn)腫瘤和血液形成的液體平面。顱咽管瘤多見于兒童，常表現(xiàn)為尿崩和發(fā)育遲緩，主要位于鞍上，體積較大，可呈囊性、實性、囊實性，其中以囊實性最為多見。顱咽管瘤可向第三腦室前部或鞍內(nèi)生長。顱咽管瘤的CT表現(xiàn)為內(nèi)部有鈣化點；增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為囊壁呈蛋殼樣強(qiáng)化是其主要特點。蛛網(wǎng)膜囊腫在CT上表現(xiàn)為和腦脊液密度一致的低密度，在MRI上表現(xiàn)為腦脊液信號，增強(qiáng)不強(qiáng)化。

當(dāng)垂體MRI上表現(xiàn)為2種不同質(zhì)地信號（一側(cè)為實質(zhì)性病變，一側(cè)為囊性病變），之間有或無明顯的間隔，且增強(qiáng)可見實性病變增強(qiáng)而囊性病變無增強(qiáng)。再結(jié)合患者的病史、臨床癥狀、體征和內(nèi)分泌學(xué)結(jié)果，可提高垂體腺瘤合并Rathke囊腫的術(shù)前確診率。因此，當(dāng)MRI提示垂體區(qū)囊性和實性病變共存，應(yīng)考慮垂體腺瘤合并Rathke囊腫的可能。

手術(shù)切除是治療垂體腺瘤合并Rathke囊腫最有效的方法。當(dāng)泌乳素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫時，溴隱亭雖然可以縮小腫瘤體積和降低泌乳素水平，但Rathke囊腫的占位效應(yīng)導(dǎo)致的視力下降、視野缺損及垂體受壓所致的垂體功能低下等癥狀則無法改善。有資料顯示，當(dāng)垂體腺瘤合并Rathke囊腫時，可并發(fā)Rathke囊腫破裂出血，故手術(shù)切除是第一選擇[16]。根據(jù)以往的病例報告，手術(shù)方式絕大多數(shù)是經(jīng)鼻蝶竇入路。筆者認(rèn)為手術(shù)方式應(yīng)該由病變的位置、大小、浸潤程度、生長方向來決定。術(shù)中?？梢妼嵭阅[瘤組織和Rathke囊腫，囊內(nèi)容物可為乳白色膠凍樣或半流質(zhì)樣物質(zhì)，據(jù)此，可做出垂體腺瘤合并Rathke囊腫的診斷。有時可出現(xiàn)透明的黃色液體，不應(yīng)將其當(dāng)做鞍隔破損所致的腦脊液漏。與垂體大腺瘤相比，垂體微腺瘤合并Rathke囊腫在術(shù)前、術(shù)中都很難診斷，因為腫瘤體積較小，術(shù)中很難確定垂體瘤和Rathke囊腫并存，且較小的微腺瘤或者Rathke囊腫有可能在術(shù)中就被吸引器吸走了，導(dǎo)致無法留取病理標(biāo)本來最終確診。

手術(shù)可以在很大程度上解決患者的壓迫癥狀，但內(nèi)分泌治愈率很大程度上取決于病變是否全切，腫瘤假包膜或者囊壁是否完整摘除，當(dāng)腫瘤比較巨大或侵襲性腫瘤合并Rathke囊腫時，腫瘤不能全切，術(shù)后激素水平不易恢復(fù)正常。術(shù)中導(dǎo)航或使用神經(jīng)內(nèi)鏡有助于腫瘤的定位和全切。內(nèi)鏡的視野更廣，大大減少了術(shù)中視野盲區(qū)，避免了病變的殘留，且有利于對垂體柄、海綿竇、頸內(nèi)動脈等周圍重要組織結(jié)構(gòu)的保護(hù)。絕大多數(shù)的患者術(shù)后療效很好。本研究中9例泌乳素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫和4例生長激素型垂體腺瘤合并Rathke囊腫的患者術(shù)后激素全部恢復(fù)正常。當(dāng)腫瘤侵犯到海綿竇時，在保證患者安全的情況下盡量全切，如果全切比較困難，為了避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，侵犯到海綿竇內(nèi)的腫瘤可以殘留，術(shù)后輔助放射治療。對于Rathke囊腫的囊壁處理，目前尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該全切囊壁，避免復(fù)發(fā)，但這樣增加了腦脊液漏的風(fēng)險，部分切除囊壁可減少術(shù)后離子紊亂、垂體功能低下、腦脊液漏等并發(fā)癥的發(fā)生[17-18]。大部分學(xué)者認(rèn)為完全敞開囊腔，保證充分引流即可，不需要追求全切囊壁。筆者認(rèn)為，應(yīng)該根據(jù)術(shù)中情況來定，在術(shù)中應(yīng)該將囊內(nèi)容物刮除干凈，盡量剝除囊壁，如果囊壁剝除有困難，則不必強(qiáng)求。

大部分的無功能型垂體腺瘤合并Rathke囊腫表現(xiàn)為占位效應(yīng)，有個別病例表現(xiàn)為某些內(nèi)分泌水平輕度增高（以泌乳素增高居多），其原因是病變的占位效應(yīng)導(dǎo)致有分泌功能的垂體腺細(xì)胞受壓，進(jìn)而導(dǎo)致激素異常分泌。有分泌功能的垂體腺瘤合并Rathke囊腫則表現(xiàn)為相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀，如果病變比較巨大，則會并發(fā)壓迫癥狀。這表明垂體腺瘤合并Rathke囊腫的癥狀可能主要由垂體腺瘤引起。病理結(jié)果顯示病變由2種不同的成分組成，主要成分是均一的多邊形腺瘤細(xì)胞排列成片狀和巢狀（腫瘤細(xì)胞），另一種是囊腔內(nèi)襯上皮細(xì)胞（囊壁）。Rathke囊腫的病理特征是囊壁通常由簡單的立方形或纖毛柱狀上皮和黏液分泌細(xì)胞組成[19]。有時Rathke囊壁部分或完全由復(fù)層鱗狀上皮排列或有鱗狀化生，這也是顱咽管瘤的特征。在這種情況下，缺乏固體成分和廣泛的纖毛和（或）黏蛋白生成的存在提示Rathke囊腫的可能性。囊腫內(nèi)容物通常是由膽固醇和蛋白質(zhì)組成的黏稠的黏液，在手術(shù)中可見黃色（15%～37%）、黏液（51%～70%）或凝膠狀（10%）[20]。免疫組化有助于分類垂體腺瘤的類型和診斷Rathke囊腫，細(xì)胞角蛋白的陽性表達(dá)可用于區(qū)分Rathke囊腫與其他病變[20]。本研究有3例患者是垂體微腺瘤合并Rathke囊腫，術(shù)前診斷垂體微腺瘤合并Rathke囊腫非常困難，確定診斷是基于病理學(xué)的結(jié)果。因此，病理學(xué)檢查非常重要。

綜上所述，垂體腺瘤合并Rathke囊腫罕見，癥狀與垂體腺瘤相似，MRI示垂體區(qū)囊性和實性病變共存，應(yīng)考慮垂體瘤合并Rathke囊腫可能，確診依賴于病理，經(jīng)蝶竇入路切除術(shù)可有效治療該病。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突