王亮亮 頓志平 張銘 孫振偉 王成偉 樊躍飛

目前伽瑪?shù)斗派渲委煟╣amma knife surgery，GKS）是原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（primary trigeminal neuralgia，PTN）的主要治療方式之一[1]。經(jīng)過多年的經(jīng)驗積累，GKS的治療方案日趨完善，伽瑪?shù)对O(shè)備也已發(fā)展到第7代，山東大學(xué)第二醫(yī)院2016年引入的Leksell Perfexion伽瑪?shù)?，其精度及自動化較之前幾代明顯提高。本研究回顧性分析山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科采用GKS治療PTN患者的長期隨訪結(jié)果，評估其療效、安全性及影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取我科自2016年5月至2019年12月53例接受GKS的PTN患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)第十版國際疾病分類，由2名副高以上神經(jīng)外科醫(yī)師明確診斷；（2）口服藥物無法有效緩解疼痛、不能耐受藥物副反應(yīng)或既往手術(shù)治療無效；（3）術(shù)前均完善顱腦飛行時間序列及穩(wěn)態(tài)構(gòu)成干擾序列除外顱內(nèi)占位性病變。排出標(biāo)準(zhǔn)：（1）由于腫瘤、炎癥、多發(fā)性硬化、蛛網(wǎng)膜囊腫等疾病導(dǎo)致的三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）；（2）合并面肌痙攣或舌咽神經(jīng)痛；（3）失訪患者。入組患者均被告知手術(shù)療效、并發(fā)癥及科研用途等，并簽署知情同意書。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.htm）。

二、資料收集

住院時登記患者年齡、性別、病程、疼痛部位、疼痛程度、既往治療史、基礎(chǔ)疾病、伽瑪?shù)吨委焺┝康?。出院后通過電話、門診、網(wǎng)絡(luò)等隨訪患者術(shù)后效果、并發(fā)癥及后續(xù)治療情況。

三、手術(shù)方法

于患者頭部針孔處局部麻醉后安裝Leksell立體定向框架，用層厚2 mm的顱腦Bravo序列定位，并與術(shù)前的飛行時間、穩(wěn)態(tài)構(gòu)成干擾等序列融合，以三叉神經(jīng)根部腦池段為中心放置2個4 mm準(zhǔn)直器靶點，周邊劑量為37.5～45.0 Gy，等劑量線為50%，中心劑量為75～90 Gy，16 Gy的等劑量線覆蓋腦干邊緣的垂直距離不超過3 mm（圖1）。治療計劃傳至perfexion伽瑪?shù)恫僮髋_后，自動化完成治療計劃。術(shù)后即拆除頭架，予以脫水等對癥治療。繼續(xù)使用卡馬西平控制疼痛，根據(jù)后期疼痛程度調(diào)整用藥劑量，逐漸減少至停藥，定期隨訪。

四、療效評估指標(biāo)

根據(jù)巴羅神經(jīng)學(xué)研究所（Barrow Neurological Institute，BNI）分級評估TN的術(shù)前及術(shù)后的情況[2]：1級，沒有疼痛；2級，偶發(fā)疼痛，不需要藥物治療；3級，輕度疼痛，藥物可以緩解疼痛；4級，中度疼痛，服用藥物無法緩解全部疼痛；5級，重度疼痛，服用藥物無緩解。疼痛緩解率=治療后（1級+2級+3級）例數(shù)/總例數(shù)。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

圖1 伽瑪?shù)吨委熡媱潱嘿が數(shù)吨委煱悬c選擇三叉神經(jīng)根部腦池段，邊緣劑量40 Gy，等劑量線50%

使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk（S-W）方法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，服從正態(tài)分布的指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表述，不服從正態(tài)分布的指標(biāo)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示。術(shù)前BNI與術(shù)后BNI的比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。對性別、年齡、側(cè)別、病程、既往手術(shù)治療、血管壓迫、中心劑量進(jìn)行分類數(shù)字轉(zhuǎn)換，以例表示，采用Fisher確切概率法。對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，采用有序多元Logistic回歸。檢驗水準(zhǔn)均取雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床特征

伽瑪?shù)吨委煹腜TN患者53例，其中女性34例，男性19例，平均年齡為69.09歲（40～90歲）。本組患者中，右側(cè)PTN 29例，左側(cè)PTN 24例。TN分布在第Ⅰ支、第Ⅱ支、第Ⅲ支、第Ⅰ～Ⅱ支、第Ⅱ～Ⅲ支、第Ⅰ～Ⅲ支的患者分別為2、14、12、7、14、4例。53例PTN患者術(shù)前MRI發(fā)現(xiàn)血管壓迫的患者共有29例，平均病程為4（2，6.5）年。平均住院費用為12 236元。

二、術(shù)后療效

伽瑪?shù)缎g(shù)后疼痛緩解的起效時間約為35（7.5，85）d。伽瑪?shù)吨委熀筇弁淳徑饴蕿?0.57%。術(shù)后TN完全緩解的患者有22例，術(shù)后BNI改善3個等級但BNI未達(dá)到1級的患有6例，術(shù)后BNI改善2個等級但BNI未達(dá)到1級的患者有12例，術(shù)后BNI改善1個等級的患者有10例，術(shù)后BNI無改善的患者有3例。伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后BNI分級比術(shù)前BNI分級明顯改善，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-5.961，P＜0.001，表1）。

表1 術(shù)前與術(shù)后BNI分級的改變

三、術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)

伽瑪?shù)缎g(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率為18.87%（10例），其中面部麻木9例（16.98%）、眼干1例（1.89%）。無其他顱神經(jīng)及腦干受損的癥狀和體征，無死亡病例。伽瑪?shù)吨委熀髲?fù)發(fā)8例（15.09%），平均復(fù)發(fā)時間359.38（180～673）d。

四、影響預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示病程和既往手術(shù)治療影響術(shù)后PTN的改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

五、影響預(yù)后的多因素分析

將病程、既往手術(shù)治療史與術(shù)前術(shù)后BNI改變進(jìn)行有序多分類Logistic回歸分析，模型擬合優(yōu)度檢驗顯示模型擬合度好，本模型優(yōu)于只有常數(shù)項的模型（χ2=11.317，P=0.003），結(jié)果顯示僅病程與術(shù)后BNI的改善有統(tǒng)計學(xué)意義，病程短的患者與病程長的患者相比，伽瑪?shù)吨委燁A(yù)后良好的可能為4.446倍（表3）。以BNI改變4個等級為參考，0個等級/其他等級、0個等級+1個等級+2個等級/其他等級、0個等級+1個等級+2個等級+3個等級/4個等級的截距分別為-1.977、1.330、3.075。

表2 影響術(shù)后BNI評分的單因素分析

討論

目前，PTN發(fā)病機制仍不明確，最為廣泛認(rèn)可的發(fā)病機制為血管壓迫理論，即三叉神經(jīng)根處受血管壓迫導(dǎo)致疼痛[1]。因為該處三叉神經(jīng)與周圍血管關(guān)系密切，而且該段為施萬細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞過渡階段，對血管壓迫敏感。還有一種學(xué)說為PTN由中樞感覺性癲癇樣放電導(dǎo)致，卡馬西平治療有效是該假說的有力證據(jù)之一。伽瑪?shù)吨委熀骉N可減輕或完全緩解，而三叉神經(jīng)的感覺和運動功能仍得以保持，其生物學(xué)效應(yīng)機制有可能是γ 射線焦點處使部分神經(jīng)纖維軸突變性，導(dǎo)致電生理信號傳導(dǎo)的阻滯，從而減輕或緩解疼痛。Kondziolka等[3]用靈長類動物實驗?zāi)Ｐ湍MPTN的GKS治療，實驗結(jié)果表明靶點中心局部軸突退變，伴有少量壞死組織，周圍環(huán)繞正常的神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)，此動物模型可以部分解釋GKS在保護三叉神經(jīng)功能的同時達(dá)到緩解疼痛的目的。

表3 伽瑪?shù)斗派渲委熢l(fā)性三叉神經(jīng)痛患者預(yù)后影響因素的多因素分析

GKS治療過程中最關(guān)鍵的因素是靶點的位置與劑量。Kondziolka等[4]提出低劑量治療的疼痛緩解率低，而高劑量治療的并發(fā)癥較多，結(jié)果表明70～90 Gy是較為合理的治療劑量。靶點位置及數(shù)量目前未達(dá)成一致觀點，近年多項研究表明靶點位于三叉神經(jīng)根部雖然比三叉神經(jīng)半月節(jié)后根的療效高，但更易出現(xiàn)面部神經(jīng)功能減退[5-6]。Flickinger等[7]的前瞻性隨機對照研究結(jié)果顯示，單靶點與雙靶點均可有效緩解PTN，雙靶點卻容易出現(xiàn)面部麻木等并發(fā)癥，但后續(xù)多項研究結(jié)果顯示GKS治療后雙靶點有更好的療效，并且并發(fā)癥與靶點數(shù)量無關(guān)。本研究的中心劑量多為80 Gy，靶點選擇三叉神經(jīng)根腦池段，采用雙靶點治療，該治療方案兼顧各項研究的優(yōu)缺點，在提高療效的同時可減少腦干覆蓋面積以避免三叉神經(jīng)根部較高的并發(fā)癥發(fā)生率。

GKS治療PTN的療效已被多項研究所證實。Zhao等[8]采用雙靶點治療PTN，247例患者經(jīng)GKS治療后，87.9%的患者疼痛緩解，64%完全緩解。與之類似，本研究中患者疼痛緩解率為90.57%。本中心GKS治療后疼痛緩解的起效時間為7～173 d，多項研究也報道其治療后疼痛緩解起效時間范圍為10～90 d，平均起效時間約為14 d[9-10]。但因GKS治療PTN后患者疼痛的起效時間跨度大、長短不一，最遲的疼痛緩解可達(dá)術(shù)后6～12個月，因此本研究將治療失敗的最后時間定為術(shù)后1年[11]。如GKS治療1年后無疼痛緩解，則可再次行GKS治療或其他治療。面部麻木為GKS治療PTN的主要并發(fā)癥，Tuleasca等[9]和Regis等[12]將既往多項研究結(jié)果進(jìn)行分析計算，GKS之后發(fā)生面部麻木并發(fā)癥發(fā)生率約19%，本研究并發(fā)癥總發(fā)生率為18.87%。因此，GKS是治療PTN安全有效的方法。

本研究單因素分析結(jié)果示，PTN患者的病程與GKS治療效果相關(guān)，在多因素分析中，病程依然是影響預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，患者病程越長，其疼痛緩解的程度可能越低，病程＜4年的PTN患者在接受GKS治療后疼痛緩解更明顯。既往研究也多次證實該結(jié)論，Mousavi等[13]發(fā)現(xiàn)病程＜3年的PTN患者的接受GKS治療后，其術(shù)后疼痛緩解起效時間短，疼痛持續(xù)緩解的時間長。Lee等[14]分析了108例難治性PTN患者治療資料，發(fā)現(xiàn)病程＜5年是GKS術(shù)后疼痛緩解和起效快的可靠預(yù)測指標(biāo)。較長的病程不利于GKS治療PTN后疼痛的緩解，筆者考慮可能因PTN患者的三叉神經(jīng)因血管壓迫等因素長期作用而導(dǎo)致的三叉神經(jīng)變性改變的范圍及程度加重，對GKS精確治療的反應(yīng)性降低，從而術(shù)后患者疼痛緩解程度及起效時間均不如病程短的患者。所以對于PTN患者在藥物無法控制時可早期進(jìn)行GKS治療，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

本研究單因素分析顯示既往手術(shù)史與GKS治療PTN預(yù)后不良相關(guān)，但多因素分析時并不影響GKS的預(yù)后。Fountas等[15]對比57例沒有既往手術(shù)史與49例有既往手術(shù)史患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)GKS術(shù)后疼痛緩解率分別為92.9%（無既往手術(shù)史）、85.7%（有既往手術(shù)史），但2組的并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。Martinez Moreno等[16]進(jìn)行的GKS治療后長期隨訪研究結(jié)果顯示有既往手術(shù)患者的疼痛緩解不如無既往手術(shù)者（分別為97.5%、87.5%）。與以上結(jié)果相類似，本研究結(jié)果單因素分析既往手術(shù)史是影響GKS預(yù)后的不良因素，多因素分析時其影響較弱，分析原因可能是：本研究患者數(shù)量較少，且采用術(shù)前術(shù)后BNI改變而非籠統(tǒng)的有效率，更能真實具體地反應(yīng)疼痛的變化，需在后續(xù)研究中累積患者數(shù)量、延長隨訪時間，進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的可靠性。

綜上所述，GKS治療PTN療效顯著、定位精準(zhǔn)、并發(fā)癥少，是PTN的主要治療方式。因病程及既往手術(shù)史影響GKS治療效果，對于確診的PTN患者應(yīng)建議其早期首選GKS治療，如果GKS治療后效果欠佳可再次GKS治療或結(jié)合其他治療方式綜合治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突