谷雪峰 王曉虹

高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是指機體長期處于高血壓狀態(tài)或者腦內(nèi)動脈血管硬化等導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈出現(xiàn)病理性改變，進而誘發(fā)破裂出血的病理狀態(tài)，具有較高的致殘率和病死率，對人體健康危害嚴重。抑郁焦慮情緒是腦出血術(shù)后常見的心理問題，其主要表現(xiàn)有思維呆滯、情緒低落、疲乏無力等，不僅會影響患者運動神經(jīng)功能的康復(fù)，也對患者后期的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的影響。目前國內(nèi)外對多危險因素影響下的HICH術(shù)后患者抑郁的風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建研究較少，本研究旨在探討HICH患者術(shù)后不同程度抑郁風(fēng)險因素模型構(gòu)建及驗證，為臨床進一步治療提供相關(guān)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

本研究納入濟南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科自2017年7月至2020年3月收治的200例HICH術(shù)后患者，男性104例，女性96例，年齡范圍41～70歲，年齡（58.01±7.63）歲，據(jù)患者術(shù)后第28天是否并發(fā)抑郁癥將病例分為抑郁組（89例）和非抑郁組（111例）。納入標準：（1）符合HICH診斷標準[1]；（2）患者首次患??；排除標準：（1）其他疾病引起腦出血者；（2）合并嚴重的心肺等其他臟器損傷者；（3）患本病前有抑郁等精神障礙疾病者；（4）入院時和術(shù)后30 d內(nèi)有溝通交流障礙者。

二、方法

本研究由專業(yè)人員調(diào)查填寫患者基本臨床資料，主要有年齡、性別、性格、家庭經(jīng)濟情況、文化程度、家庭關(guān)系、出血程度、癱瘓分級、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平、血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平、血漿核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）水平等。于術(shù)后第28天對患者進行評估：（1）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估HICH術(shù)后患者抑郁情況，共17個項目，重度抑郁為評分＞24分，中度抑郁評分為18～24分，輕度抑郁評分為7～17分，正常評分＜7分；（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評判HICH術(shù)后患者身體癱瘓情況，根據(jù)四肢得分總分判定癱瘓程度，分值區(qū)間為0～8分，完全癱瘓為8分，運動功能良好為0分。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料用Mann-Whitney U檢驗，對影響HICH術(shù)后抑郁發(fā)生的相關(guān)因素予以單因素分析，并將其中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進一步采用多元Logistic回歸分析，并確定影響患者術(shù)后發(fā)生不同程度抑郁的危險因素以構(gòu)建中重度抑郁預(yù)測模型。后采用ROC曲線計算模型曲線下面積大小，并用bootstrap重采樣對預(yù)測模型予以內(nèi)部驗證。并運用RStudio軟件構(gòu)建HICH術(shù)后中重度抑郁風(fēng)險預(yù)測列線圖。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、HICH術(shù)后抑郁風(fēng)險單因素分析

本組患者的抑郁發(fā)生率為44.5%（89/200），其中輕度抑郁發(fā)生率為59.6%（53/89），中重度抑郁發(fā)生率為40.4%（36/89）。2組患者的性別、性格、家庭收入、出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

二、不同程度抑郁風(fēng)險單因素分析

將抑郁組患者根據(jù)HAMD評分分為輕度抑郁組和中重度抑郁組，比較2組患者的性別、性格、家庭收入、出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平，結(jié)果顯示家庭收入、出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平是術(shù)后患者不同程度抑郁的危險因素（表2）。

表1 2組患者術(shù)后抑郁風(fēng)險相關(guān)因素分析比較

三、不同程度抑郁風(fēng)險多因素分析

以不同程度抑郁作為因變量，將表2中具有統(tǒng)計學(xué)意義的風(fēng)險因素包括家庭收入（＜2500=1，2500～3500=2，＞3500=3）、出血程度（原值錄入）、癱瘓等級（原值錄入）、Hcy水平（原值錄入）、Nrf2水平（原值錄入）、BDNF水平（原值錄入）等作為自變量，按照α=0.05，β=0.10引入Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，影響不同程度抑郁水平的獨立危險因素為出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平（表3）。

基于多因素回歸分析的結(jié)果，預(yù)測模型中納入出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平5個因素，預(yù)測模型的約登指數(shù)、敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為0.354、89.6%、84.6%、1.756、0.341，對預(yù)測模型準確性分析見表4。該模型ROC曲線的曲線下面積為0.94（圖1）。HICH術(shù)后中重度抑郁預(yù)測模型的預(yù)測和實際發(fā)生率具有高度一致（圖2）。

表2 不同程度抑郁風(fēng)險因素的單因素分析

表3 2組患者術(shù)后不同程度抑郁風(fēng)險多因素Logistic回歸分析

表4 HICH術(shù)后中重度抑郁的預(yù)測模型準確性分析

HICH患者術(shù)后中重度抑郁風(fēng)險預(yù)測列線圖應(yīng)用RStudio軟件構(gòu)建（圖3）。根據(jù)出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平構(gòu)建列線圖，風(fēng)險預(yù)測模型總分360分。根據(jù)危險因素危險程度高低排序依次為出血程度、Hcy水平、癱瘓等級、BDNF水平、Nrf2水平。在圖的相應(yīng)軸上識別患者每個變量的相應(yīng)點，每個變量該點對應(yīng)的水平軸所表示的點即為對應(yīng)得分。如1例患者出血程度為19 mL，癱瘓登記為3級，Hcy水平為19 μmol/L，Nrf2水平0.7 ng/L，BDNF水平為8 μg/L，則該患者的總得分為20+24+32+35+37=148，抑郁的預(yù)測風(fēng)險概率為0.35。

圖1 中重度抑郁風(fēng)險預(yù)測模型ROC曲線

圖2 HICH術(shù)后中重度抑郁的預(yù)測和實際發(fā)生率的校準圖

圖3 高血壓腦出血術(shù)后中重度抑郁風(fēng)險預(yù)測列線圖

討論

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是一種常見的情緒障礙，PSD患者大多表現(xiàn)為情緒波動、快感缺乏、悲觀、自殺意念或注意缺陷，大大增加了自殺的風(fēng)險[2]。PSD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前對其研究可分為2種：（1）生物學(xué)機制學(xué)說。認為腦出血術(shù)后抑郁的發(fā)生是由于出血病灶破壞與情緒有關(guān)的去甲腎上腺素和5-羥色胺能神經(jīng)元及其通路所致；（2）社會心理學(xué)機制。認為患者出血性腦卒中后易損害機體神經(jīng)功能進而可能出現(xiàn)溝通交流障礙或生活自理能力下降，易產(chǎn)生失望、無助、悲觀等負面情緒。PSD的早期識別、預(yù)防和治療對于卒中幸存者的康復(fù)和預(yù)后至關(guān)重要，由于PSD的危險因素很多，因此綜合評估應(yīng)涵蓋一般信息，卒中后的功能水平和抑郁癥狀[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，PSD與許多因素有關(guān)，例如年齡、性別、種族、文化背景、受教育程度、病情嚴重程度、出血程度、出血部位、癱瘓等級等，但結(jié)果并不一致[4-5]。本研究表明，出血程度是PSD的獨立危險因素，將其納入多因素Logistic回歸分析后，結(jié)果顯示出血程度越重，神經(jīng)功能損傷相對越重，嚴重的神經(jīng)功能器質(zhì)性損傷容易引起腦組織抑郁功能區(qū)的受累[6-7]。可能的原因是出血導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)破壞，腦水腫的加速形成更加加重了神經(jīng)功能損傷程度，從而導(dǎo)致去甲腎上腺素和5-羥色胺2種神經(jīng)遞質(zhì)減少，最終導(dǎo)致抑郁或抑郁狀態(tài)[8]。也有研究表明，PSD狀態(tài)的嚴重程度與出血發(fā)生的部位有關(guān)，若選取基底節(jié)或丘腦出血的患者作為研究對象，與其他部位相比，PSD的發(fā)生率相對較高[9]。

Hcy可損傷血管內(nèi)皮細胞及血管壁結(jié)構(gòu)，與腦血管病、癡呆、抑郁等多種疾病有關(guān)[10]。本研究結(jié)果表明，高Hcy水平與抑郁程度密切相關(guān)?？赡茉蛴蠬cy發(fā)生氧化反應(yīng)可產(chǎn)生大量自由基，氧自由基對血管內(nèi)皮造成損傷，進一步損傷血管和神經(jīng)；其次高水平的Hcy對神經(jīng)細胞具有毒性作用[11]。大量Hcy累積時激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，進一步促進神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，通過激活細胞凋亡途徑引發(fā)神經(jīng)元凋亡[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，BDNF參與了抑郁的發(fā)生過程，高血壓腦卒中后抑郁癥患者血清BDNF濃度明顯低于非抑郁組，抗抑郁治療后BDNF水平再次升高[13]。本研究中，BDNF是PSD的獨立危險因素。血清BDNF水平可反映抑郁嚴重程度和療效[14]。BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有保護和營養(yǎng)神經(jīng)的作用，為神經(jīng)可塑性的提供有力條件，可促進卒中后運動、學(xué)習(xí)和恢復(fù)。此外，一些研究表明急性期血清BDNF濃度低與卒中后預(yù)后不良相關(guān)，其水平降低參與了抑郁發(fā)生的病理生理[15]。在動物實驗中，腦組織損傷后，外源性給予大鼠BDNF，可增加大鼠的抗氧化酶活性，從而減少自由基損害，最終減少細胞凋亡，同時促進神經(jīng)元再生，恢復(fù)受損神經(jīng)功能[16]。

目前，有一項關(guān)于其他類型腦出血的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后抑郁患者血漿Nrf2水平降低[17]。本研究中，抑郁癥患者血漿Nrf2水平低于非抑郁患者。氧化應(yīng)激可能是抑郁發(fā)生的主要機制，氧化應(yīng)激主要是指機體氧化能力與抗氧化能力之間失衡導(dǎo)致機體的氧化損傷，氧化損傷時過氧化物酶、過氧化氫酶等抗氧化酶降低，導(dǎo)致活性氧的過多而造成機體組織損害。

高血壓腦卒中后癱瘓患者在其長期的治療過程，由于社會支持減弱、人際交往困難，很容易產(chǎn)生孤獨、悲觀、失望等負性情緒，其會嚴重影響患者治療和康復(fù)的信心，最終導(dǎo)致抑郁，甚至走向極端。本研究中癱瘓是影響抑郁程度的獨立危險因素。癱瘓等級越高，行動能力、表達能力受損更嚴重，可獲得的情感社會支持越少。社會支持是人們適應(yīng)各種人際環(huán)境的重要影響因素，可以為患者提供必要的情感支持，減少負性情緒的產(chǎn)生[18]。癱瘓患者社會支持減弱是影響抑郁程度的重要原因。一些研究發(fā)現(xiàn)，社會支持總分與偏癱患者抑郁障礙狀況成負相關(guān)，患者得到的社會支持越多抑郁的發(fā)生率越低，說明良好的社會支持能幫助患者應(yīng)對心理應(yīng)激狀態(tài)，減少負性情緒的發(fā)生[19]。臨床工作者在治愈患者身體疾病的同時，更需要對重視對患者心理的治療，減少心理疾病發(fā)生。

綜上所述，影響HICH患者術(shù)后抑郁程度的獨立危險因素包括出血程度、癱瘓等級、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平。據(jù)此構(gòu)建的預(yù)測模型準確性高，與實際發(fā)生率具有高度一致性。模型特異度為84.6%、敏感度為89.6%，說明該預(yù)測模型具有一定的可操作性、可預(yù)測性，能較為準確預(yù)測抑郁程度。HICH患者術(shù)后不同程度抑郁風(fēng)險的篩選工具有望成為其預(yù)防和治療的評估依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突