李麗曼 劉曉琦

【關鍵詞】 別嘌醇;痛風;高尿酸血癥;不良反應

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.082

別嘌醇是自20世紀60年代以來全球痛風和高尿酸血癥患者的一線降尿酸藥物。別嘌醇可引起藥物過敏反應， 包括輕度斑丘疹或危及生命的嚴重皮膚不良反應（SCARs）， 如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和嗜酸性粒細胞增多癥和全身性的藥物反應。別嘌醇誘導的皮膚藥物不良反應（CADRs）被認為是與藥物代謝和免疫應答相關的環(huán)境和遺傳因素之間相互作用的復雜過程。最近的藥物遺傳學研究表明， 人類白細胞抗原（HLA）-B*58∶01等位基因與別嘌呤醇誘導的CADRs的關系密切[1]， 但在不同人群中存在較大差異。本文主要通過結合案例， 探討別嘌呤醇誘導的CADRs相關危險因素， HLA-B*58∶01與別嘌醇誘導的嚴重皮膚不良反應的關聯(lián)性和臨床實踐中的意義。現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者， 女， 70歲， 因“心悸、氣促伴全身皮疹3 d”入院。患者1周前無明顯誘因出現(xiàn)心悸、氣促， 伴有胸前區(qū)隱痛不適及腰部酸痛， 與活動無明顯關系， 訴伴有低熱， 具體體溫不詳。7月22日開始出現(xiàn)全身多處散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 為紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢， 自覺胸前區(qū)不適、氣促、皮疹等不適較前無好轉。于7月24日入院進一步治療。患者有心房顫動（房顫）病史2年， 1個月前（6月12日）因“非ST段抬高型心肌梗死”行冠脈造影示：冠心病， 二支病變， 于左前降支（LAD）行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術。出院后規(guī)律服用藥物治療（氯吡格雷、達比加群、替米沙坦、氨氯地平、美托洛爾、瑞舒伐他?。?。患者因尿酸高（血尿酸：504.0 μmol/L）， 6月21日開始服用別嘌醇緩釋膠囊250 mg， 1次/d， 降尿酸治療。入院查體：體溫（T）為36.8℃， 脈搏（P）為105次/min， 呼吸（R）為20次/min，?血壓149/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可見全身多處散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 為紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢， 神志清晰， 無特殊面容， 頸靜脈正常， 雙肺呼吸音清， 未聞及干濕性啰音， 心率96次/min， 心律不齊， 各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音， 無雙下肢浮腫。入院診斷：藥物性皮炎（重癥）;冠心病， 二支病變（PCI術后）;心房顫動;高血壓2級（很高危組）;高尿酸血癥。

患者入院后停用瑞舒伐他汀、別嘌醇等可能引起過敏的藥物。治療上給予補鉀、抗血小板、抗凝、抗過敏等治療。7月25日皮膚科會診， 考慮藥物性皮炎可能性大， 7月25日開始給予甲強龍40 mg+靜脈用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 靜脈滴注。7月31日HLA-B*58∶01基因檢測：陽性++， 考慮過敏與別嘌醇相關。8月2日， 患者皮疹減輕， 免疫球蛋白G（IgG）為43.8 g/L， 停用靜脈用人免疫球蛋白， 繼續(xù)給予甲強龍40 mg， 1次/d， 靜脈滴注。8月6日復查IgG為27.8 g/L，?與8月2日相比明顯下降， 8月7日開始繼續(xù)給予靜脈用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 靜脈滴注（共5 d）;復查谷丙轉氨酶（ALT）為136 U/L， 谷草轉氨酶（AST）為102 U/L;轉氨酶升高， 甲強龍改為30 mg/， 1次/d， 靜脈滴注;并給于腺苷蛋氨酸針1000 mg， 1次/d， 靜脈滴注， 口服雙環(huán)醇片25 mg， 3次/d;護肝降酶。8月10日復查IgG：40.50 g/L， ALT：57 U/L↑， AST：31 U/L。8月13日患者全身皮疹較前明顯消退， 無胸悶、心悸等不適， 予帶藥出院。甲潑尼龍片30 mg， 1次/d;依巴斯汀片10 mg， 1次/d。1周后皮膚科門診復診。

2 討論

別嘌醇是臨床上常用的降尿酸藥物， 也是引起重癥藥疹的常見藥物之一。大約0.4%的新使用者觀察到別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚不良反應， 死亡率高達9%～32%[2]。結合病例， 探討與別嘌醇相關的嚴重皮膚不良反應的臨床特征， 危險因素以及HLA-B*58∶01與其的關聯(lián)性。

2. 1 別嘌醇藥疹的臨床特征 患者為70歲的老年女性， 入院前有服用別嘌醇（250 mg， 口服， 1次/d， 共31 d）， 有低熱， 紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢。入院后生化檢查提示有肝功能異常（ALT：58 U/L;AST：70 U/L）。饒晶等[3]對22例別嘌醇藥疹臨床分析發(fā)現(xiàn)， 別嘌醇藥疹的臨床特點：多為老年患者;潛伏期長， 平均為18.8 d;有發(fā)熱伴伴全身乏力， 關節(jié)酸痛等癥狀， 皮疹類型多樣， 白細胞升高， 肝、腎功能異常等?；颊叩陌l(fā)病歷程及臨床特點， 與文獻描述頗為相似。

2. 2 別嘌醇誘導嚴重皮膚不良反應的危險因素 別嘌呤醇誘導的CADRs， 到目前為止， 已經(jīng)充分研究了諸如吸煙， 酗酒， 藥物相互作用， 既往疾?。ㄈ缣悄虿?、慢性腎?。┖筒《靖腥镜纫蛩?。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)[4]， 與白人或西班牙人相比， 黑人、亞洲人和夏威夷原著居民或太平洋島民的別嘌醇相關的嚴重不良反應（AASCARs）的多變量調整RR分別為3.00[95%CI（2.18， 4.14）]、3.03[95%CI（1.72， 5.34）]和6.68[95%CI（ 4.37， 10.22）]。女性、年齡≥60歲、慢性腎臟疾病和初始別嘌醇劑量> 100 mg /d的AASCARs風險分別增加2.5倍、1.7倍、2.3倍和1.9倍。高危種族或族裔（黑人、亞洲人或夏威夷原著居民或太平洋島民）的老年女性（≥60歲）住院AASCARs的風險比低風險種族或族裔（白人或西班牙裔）的低齡男性高出12倍。

別嘌醇誘導嚴重皮膚不良反應， 除已知的因素外， 與種族、性別、年齡、給藥劑量等相關。結合本案例患者信息， 其危險因素主要有亞洲人、女性、老年（70歲）、別嘌醇的初始劑量（250 mg， 1次/d）。

2. 3 HLA-B*58∶01在不同人群、地區(qū)的分布 HLA-B*58∶01存在種族、地區(qū)差異。在東亞人群中， HLA-B*58∶01最常見于漢族人群（13.3%～20.4%）， 緊隨其后的是韓國人口（12.2%）和泰國人口（8.1%）。與東亞人群相比， HLA-B*58∶01等位基因在歐洲人中更少見（1.5%～5.2%）[5]。馬曉等[6]對中華骨髓庫891793例中國大陸人群行HLA高分辨分型， 并按31個省市自治區(qū)分層， 結果提示：中國大陸人群HLA-B*58∶01基因陽性率呈現(xiàn)南方人群中較其他地區(qū)高;按省市自治區(qū)分類， 陽性率較高的分別為福建（28.43%）、廣西（20.75%）、海南（20.20%）、廣東（19.66%）、浙江（18.38%）?；颊邼h族人， 祖籍廣東， HLA-B*58∶01基因陽性率增加?；颊咴谧≡浩陂g進行了HLA-B*58∶01基因檢測， 結果提示為陽性。

2. 4 HLA-B*58∶01與別嘌醇皮疹的相關性 HLA-B*58∶01與別嘌醇誘導的嚴重皮膚不良反應密切相關。朱鑫方等[7]在269 例服用別嘌呤醇患者中檢測到HLA-B*58∶01 基因陽性標本32例（11.9%）， 發(fā)生嚴重皮膚不良反應患者該基因攜帶率高達50%（χ2=20.51， P<0.05）， 出現(xiàn)SJS或中毒性表皮壞死松解（TEN）的患者100% 攜帶有HLA-B*58∶01基因。一項多中心回顧性研究[8]， 共納入來自中國19個中心漢族血統(tǒng)的266例患者（92例別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚不良反應患者， 75例別嘌呤醇耐受患者和99例健康志愿者）。嚴重皮膚藥物不良反應患者中有87例（95%）HLA-B *58∶01陽性;耐受患者中有9例（12%）HLA-B*58∶01陽性。對于輕微皮膚藥物不良反應關聯(lián)性較弱。相關研究中， 6例患有惡性胸腔積液（MPE）的患者中只有1例（16.6%）檢測出HLA-B*58∶01陽性[4]。

2. 5 檢測HLA-B*58∶01的臨床意義 別嘌醇是一種價格合理的藥物， 在使用別嘌呤醇之前檢測HLA-B*58∶01的基因型可降低避免別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚過敏反應的風險。然而， 它不是100%預測， HLA-B*58∶01對別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚不良反應預測的敏感性和特異性分別為94.6%和88.0%[9]。在一項薈萃分析中[10]， 發(fā)現(xiàn)HLA-B*58∶01與歐洲和日本人群中的別嘌醇誘導的TEN和SJS相關， 敏感度為50%～60%（匯總敏感度為56%）。在韓國、泰國、撒丁島意大利人和漢族人群中的敏感度為80%～100%（匯總敏感度為97%）。HLA-B*58∶01陽性對漢族家庭別嘌醇暴露的表型反應有明顯的影響。HLA-B*58∶01應用于漢族患者在使用別嘌醇之前篩查該藥誘導的SJS的風險， 特別是有家庭成員經(jīng)歷過這種嚴重不良反應的患者[11]。使用前檢測HLA-B*58∶01對于亞洲人和非洲裔美國人來說是經(jīng)濟有效的， 但對于美國的白人或西班牙人則不然[12]。

HLA-B*58∶01等位基因與別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚不良反應密切相關， 其關聯(lián)強度因不同種族而異。在高風險、高HLA-B*58∶01陽性率的人群中， HLAB*58∶01的常規(guī)篩查不僅可以預防別嘌呤醇引起的嚴重皮膚過敏反應， 還可以降低治療過程中的死亡率。

結合患者的特征， 該患者使用使用別嘌的危險因素較多， 發(fā)生因別嘌醇誘導的嚴重皮膚不良反應的風險較高。因此， 對于高風險患者， 開始使用別嘌醇前檢測HLA-B*58∶01基因， 不建議別嘌醇從小劑量（<100 mg/d）開始服用， 盡可能將風險降到最低。

綜上所述， 別嘌醇誘導的嚴重皮膚不良反應與多因素相關。隨著藥物遺傳學和免疫學的研究進展， HLA-B*58∶01 是目前研究最多、也是比較公認的與別嘌醇嚴重不良反應相關的等位基因。臨床藥物基因組學實施聯(lián)合會發(fā)布的指南建議， 在任何人群中， 別嘌呤醇應被視為HLA-B*58∶01等位基因攜帶者的禁忌證。到目前為止， 中國關于高尿酸血癥和痛風的最新指南尚未要求在服用別嘌呤醇之前篩查HLAB* 58∶01。對于高?；颊撸?通過檢測該基因來指導選擇藥物， 盡量減少甚至避免發(fā)生嚴重不良反應， 減少患者不必要的經(jīng)濟負擔。

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[收稿日期：2019-06-18]