王凱 雷露 曹金一 段佳林 文愛(ài)東 喬逸 楊志福

[摘要] 紅花是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，黃芪是傳統(tǒng)的補(bǔ)氣藥，臨床常用于治療缺血性腦卒中。缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，又稱(chēng)為腦缺血，具有較高的死亡率。腦缺血發(fā)生后，大腦會(huì)發(fā)生一系列的應(yīng)激發(fā)應(yīng)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和腦水腫等。紅花和黃芪治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制主要是通過(guò)抗氧化清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡與炎性反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)一些信號(hào)通路等來(lái)發(fā)揮腦保護(hù)的作用。紅花和黃芪腦保護(hù)作用機(jī)制多而復(fù)雜，具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)紅花和黃芪的腦保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為后續(xù)的深入研究和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 紅花;黃芪;腦缺血;腦保護(hù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R243? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0022-04

Research progress on protective mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix on cerebral ischemia injury

WANG Ka，2i1? ?LEI Lu2? ?CAO Jinyi2? ?DUAN Jialin2? ?WEN Aidong2? ?QIAO Yi2? ?YANG Zhifu2

1.School of Pharmacy， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712046， China; 2.Department of Pharmacy， Xijing Hospital， Air Force Military Medical University， Shaanxi Province， Xi′an? ?710032， China

[Abstract] Flos Carthami is a traditional medicine to promote blood circulation and remove blood stasis， and Astragali Radix is a traditional medicine to replenish qi， they are commonly used in treating ischemic stroke in clinic. Ischemic stroke is an acute cerebrovascular disease， also known as cerebral ischemia， with a higher mortality. After cerebral ischemia， a series of responses occur in the brain， leading to inflammation， apoptosis and brain edema. The mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix in the treatment of ischemic stroke is mainly through antioxidant scavenging free radicals， inhibiting apoptosis and inflammatory response， and regulating some signaling pathways to play a role in brain protection. The protective mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix is complex and has the characteristics of multiple links， multiple pathways and multiple targets. In this paper， the cerebral protective effects and mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix in recent years are reviewed， which will provide theoretical basis for further in-depth research and clinical application.

[Key words] Flos Carthami; Astragali Radix; Cerebral ischemia; Brain protection

腦卒中又名腦中風(fēng)，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)?，F(xiàn)如今已成為繼心臟病和癌癥后的第三大致死性疾病，給許多家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。腦卒中可分為腦出血和腦缺血，其中，腦缺血占總數(shù)的87%左右[1]。因此研究治療腦缺血的藥物對(duì)急性腦血管病的治療具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。紅花和黃芪的使用常見(jiàn)于治療氣虛血瘀證的方劑中，其中以清代名醫(yī)王清任創(chuàng)制的補(bǔ)陽(yáng)還五湯最具有代表性。其中紅花是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，黃芪是傳統(tǒng)的補(bǔ)氣藥，完全契合治療缺血性腦卒中氣虛血瘀的病理機(jī)制，臨床使用也較為廣泛[2]。因此本文將對(duì)紅花和黃芪抗腦缺血損傷的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為紅花和黃芪抗腦缺血損傷的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 紅花對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

紅花為菊科植物，味辛性溫，歸心、肝經(jīng)，是傳統(tǒng)的活血化瘀、祛瘀止痛中藥。紅花提取液中主要的是紅花黃色素，其中羥基紅花黃色素A（HSYA）是紅花黃色素中發(fā)揮活血化瘀功效的主要有效成分[3]。近些年紅花抗腦缺血損傷的作用日益受到關(guān)注，但其腦保護(hù)作用機(jī)制多而復(fù)雜，為了更好地了解紅花的腦保護(hù)作用途徑和機(jī)制，以下是對(duì)近些年來(lái)紅花腦保護(hù)作用機(jī)制研究簡(jiǎn)要的綜述。

1.1 抗氧化清除自由基作用

研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷后會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基等炎性因子，清除氧自由基可以減輕腦缺血再灌注損傷具有一定的腦保護(hù)作用[4]。孫波等[5]發(fā)現(xiàn)紅花提取液可以提高在腦缺血再灌注損傷中小鼠腦組織的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，減少炎性因子對(duì)腦組織的損傷。因?yàn)樵谀X缺血再灌注損傷過(guò)程中會(huì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，出現(xiàn)大量的氧自由基，MDA就是其中的產(chǎn)物，對(duì)細(xì)胞具有一定的毒害作用，會(huì)破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。然而SOD、GSH-Px、CAT可以清除過(guò)量的氧自由基，從而維持體內(nèi)氧自由基的動(dòng)態(tài)平衡。因此，表明紅花可以通過(guò)抗氧化清除自由基進(jìn)而起到腦保護(hù)作用。

1.2 對(duì)大腦神經(jīng)元的保護(hù)作用與炎性反應(yīng)抑制

徐露等[6]發(fā)現(xiàn)HSYA可以減輕腦缺血再灌注時(shí)神經(jīng)元線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，因?yàn)榫€(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)與功能的破壞導(dǎo)致ATP的產(chǎn)生不足，引起腦能量代謝受到抑制。低氧分壓則會(huì)產(chǎn)生乳酸，而ATP的產(chǎn)生不足會(huì)使乳酸轉(zhuǎn)化過(guò)程受到阻礙，大量的乳酸堆積，會(huì)毒害腦細(xì)胞，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞灶狀壞死和凋亡[7]。因此表明HSYA可以通過(guò)保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)完整改善腦能量代謝來(lái)保護(hù)大腦神經(jīng)元。Ye等[8]發(fā)現(xiàn)HSYA可以緩解氧糖剝奪（OGD）法導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元胞體損傷，并且明顯地提高細(xì)胞活力，抑制乳酸脫氫酶（LDH）與一氧化氮（NO）的釋放，使腦組織白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，抑制炎性反應(yīng)，改善腦水腫。綜上表明，HSYA具有對(duì)大腦神經(jīng)元的保護(hù)作用與炎性反應(yīng)抑制作用。

1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，減少細(xì)胞凋亡

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）通路是經(jīng)典的細(xì)胞信號(hào)通路，在細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡與代謝等方面有著重要的作用[9]。血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）是機(jī)體內(nèi)一種重要的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，當(dāng)組織細(xì)胞缺氧或血管壁受到損傷時(shí)，能促進(jìn)受損的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。譚燕萍等[10]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HSYA可能是通過(guò)升高PDGF水平，進(jìn)而激活其介導(dǎo)的PI3K/Akt通路來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA能有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)的變化，可增加細(xì)胞存活，并抑制了OGD/R誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其中HSYA顯著增加了p-Akt和p-mTOR蛋白的水平。表明HSYA通過(guò)Ⅰ類(lèi)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制自噬來(lái)保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞免受OGD/R誘導(dǎo)的損傷。

1.4 改善血腦屏障，減輕腦水腫

Toll樣受體4（TLR4）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，主要在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，腦缺血發(fā)生后TLR4被激活產(chǎn)生一系列免疫應(yīng)答因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和機(jī)體防御功能[12]。付龍生等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA可以抑制Wnt/β-catenin通路進(jìn)而改善血腦屏障穩(wěn)定性，使咬合蛋白（Occludin）和緊密連接相關(guān)蛋白5（Claudin-5）表達(dá)得到提高，其中Claudin和胞內(nèi)緊密連接蛋白（ZO-1）結(jié)合，是組成緊密連接的主要結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)血腦屏障的功能有著重要影響作用[14]。然而阻斷TLR4蛋白后，Occludin和Claudin-5表達(dá)明顯減弱，則表明TLR4可以調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路。則表明HSYA可以通過(guò)活化TLR4蛋白來(lái)調(diào)控Wnt/β-catenin通路，維持血腦屏障穩(wěn)定性，減輕腦組織水腫。

1.5 抗血小板凝聚，降低血液黏度

Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA對(duì)腦血管舒張有較強(qiáng)的作用，并且能顯著降低血小板聚集，血液黏度，通過(guò)擴(kuò)張腦血管和改善腦血管通透性治療缺血性腦卒中。葉斌等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可以明顯降低急性腦梗死患者的全血黏度、血小板聚集率等血液流變學(xué)指標(biāo)，紅花黃色素治療后的患者腦血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)指標(biāo)和平均血流速度也有明顯改善。綜上，表明紅花可通過(guò)降低血液黏度，抗血小板凝聚，改善腦部血液循環(huán)從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。

2 黃芪對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

黃芪屬豆科草本植物，性溫，味甘，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、生血行滯、增強(qiáng)免疫等功效，是我國(guó)傳統(tǒng)的補(bǔ)氣中藥材之一。黃芪提取物中主要的成分有黃芪總苷和黃芪多糖，其中黃芪甲苷是黃芪總苷中主要活性成分。近年來(lái)一些相關(guān)研究表明，黃芪對(duì)缺血性腦卒中具有一定的腦保護(hù)作用，為了解黃芪發(fā)揮腦保護(hù)作用的途徑及機(jī)制，以下是對(duì)黃芪腦保護(hù)作用機(jī)制的簡(jiǎn)要綜述。

2.1 抗氧化和清除氧自由基作用

盧嵐英等[17]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以明顯升高腦組織中SOD、GSH-Px、CAT含量，并降低MDA含量。表明黃芪甲苷可減輕腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，清除自由基，減輕缺血腦組織損傷程度。王振富等[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可以降低大鼠腦缺血再灌注腦組織中NO含量、NOS活力以及MDA含量，增強(qiáng)SOD活性。綜上表明黃芪可以通過(guò)抗氧化清除自由基從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.2 保護(hù)神經(jīng)元和減少細(xì)胞凋亡

許亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷預(yù)處理的腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能缺損程度減輕，腦梗死體積減小，神經(jīng)細(xì)胞凋亡減少，正常神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量增加。孫麗等[20]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芪注射液治療后，大鼠腦組織中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白表達(dá)明顯增加，腦組織凋亡細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。Li等[21]研究結(jié)果表明，谷氨酸興奮毒性損害線(xiàn)粒體己糖激酶-Ⅱ（HK-Ⅱ）并同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和由線(xiàn)粒體功能障礙引起的部分細(xì)胞凋亡。黃芪甲苷可激活A(yù)kt促進(jìn)HK-Ⅱ與線(xiàn)粒體的結(jié)合，從而保證線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能完整性有助于保護(hù)神經(jīng)元免受細(xì)胞凋亡。綜上表明，黃芪具有抑制細(xì)胞凋亡和保護(hù)神經(jīng)元的作用。

2.3 減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障

腦缺血發(fā)生后腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致血腦屏障破壞，血腦屏障的通透性增加，引發(fā)腦水腫，進(jìn)而會(huì)加重腦部的一系列繼發(fā)性損傷[22]。Qu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以升高內(nèi)皮細(xì)胞中ZO-1的表達(dá)顯著減弱血腦屏障的通透性，維持血腦屏障穩(wěn)定性，從而發(fā)揮對(duì)腦保護(hù)作用。曲友直等[24]發(fā)現(xiàn)，黃芪治療組大鼠的腦組織含水量顯著減少，Occludin陽(yáng)性血管數(shù)和ZO-1的陽(yáng)性血管數(shù)顯著增加。Occludin和ZO-1是組成內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其表達(dá)量的高低與血腦屏障的開(kāi)放和關(guān)閉具有密切的相關(guān)性。因此表明黃芪注射液能夠改變血腦屏障的通透性，保護(hù)血腦屏障，降低腦組織的水腫程度，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.4 降低腦組織中谷氨酸、Ca2+及升高M(jìn)g2+含量的作用

腦缺血后導(dǎo)致血腦屏障被破壞，大量興奮性氨基酸（EAA）尤其是谷氨酸（Glu）的釋放，EAA受體過(guò)度激活，會(huì)產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。其中Ca2+也能加速EAA釋放，進(jìn)而加重了EAA對(duì)組織的損傷作用。然而，Mg2+是目前較為確定的內(nèi)源性腦保護(hù)因子，是天然的Ca2+拮抗劑[25]。劉建新等[26]實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可降低腦組織中Ca2+、EAA和血漿ET的含量，抑制Mg2+減少，保護(hù)腦細(xì)胞，減少腦組織損傷，從而起到腦保護(hù)作用。

3 討論

綜上，紅花和黃芪的腦保護(hù)作用機(jī)制具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，與中藥多靶點(diǎn)、多通路整體調(diào)節(jié)來(lái)治療疾病的特點(diǎn)相契合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)紅花和黃芪發(fā)揮腦保護(hù)的機(jī)制和途徑有許多相似之處，如都是通過(guò)抗氧化清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡與炎性反應(yīng)，以及通過(guò)調(diào)節(jié)一些信號(hào)通路等來(lái)發(fā)揮腦保護(hù)的作用。因此筆者查閱了相關(guān)的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)紅花和黃芪配伍使用的確在腦保護(hù)方面具有一定的協(xié)同作用，其協(xié)同機(jī)制與抗炎、抗氧化、促進(jìn)血管新生密切相關(guān)[27-28]。紅花和黃芪還能明顯促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3和BDNF表達(dá)，減輕腦組織受損狀態(tài)，較單獨(dú)應(yīng)用紅花或黃芪效果明顯[29-30]。從而證明了兩藥效物質(zhì)在治療腦缺血方面存在“相須”和“相使”作用，也闡明了補(bǔ)陽(yáng)還五湯中紅花和黃芪治療缺血性腦卒中的科學(xué)性。

腦缺血會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，氧化應(yīng)激主要是由細(xì)胞和生物體中的活性氧（ROS）觸發(fā)的。ROS通常被稱(chēng)為含氧活性物質(zhì)，包括氧陰離子、自由基和過(guò)氧化氫。研究證明氧化應(yīng)激的發(fā)生和ROS的大量堆積與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)有著密切的相關(guān)性。ROS的大量產(chǎn)生導(dǎo)致核因子-κB的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，隨后TNF-α和IL-6的產(chǎn)生增加，進(jìn)而參與炎性反應(yīng)[31]。因此紅花和黃芪可能通過(guò)抑制ROS，保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能，線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)完整可改善腦能量代謝來(lái)保護(hù)大腦神經(jīng)元，減少細(xì)胞凋亡，以及抑制ROS誘導(dǎo)的炎性因子的釋放，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)。有研究表明缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的活性對(duì)組織缺血后的恢復(fù)有著十分重要的作用。VEGF作為HIF-1的下游產(chǎn)物，HIF-1和VEGF與腦水腫密切相關(guān)[32]，而紅花和黃芪可增加HIF-1和VEGF的表達(dá)，減輕腦缺血后引發(fā)的腦水腫，從而起到腦保護(hù)的作用。

氧化應(yīng)激是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)氧自由基生成增多或清除能力下降，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)活性氧簇蓄積引起神經(jīng)元凋亡等一系列損傷的過(guò)程，而且氧化應(yīng)激也是腦缺血時(shí)最早出現(xiàn)和最重要的損傷機(jī)制[33]。然而中醫(yī)藥在預(yù)防和治療缺血性腦卒中方面有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，再加上中藥的治療具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，因此我們可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)為治療腦缺血的新思路，來(lái)開(kāi)發(fā)更多具有預(yù)防和治療腦缺血的中藥制劑，為臨床上治療缺血性腦卒中提供新的藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS，et al. Heart disease and stroke statistics 2016 update：a report from the american heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee [J]. Circulation，2016，133（4）：e38-e360.

[2]? 趙正泰，唐仕歡，馬月香.補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療氣虛血瘀型腦卒中研究進(jìn)展[J].山東中醫(yī)雜志，2017，36（1）：71-73.

[3]? 高海珣，楊秀芬.羥基紅花黃色素A藥理作用研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（19）：41-44.

[4]? 劉云，高曉瑩，戚思華.缺血后處理腦保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腦血管病雜志，2015，12（3）：160-164.

[5]? 孫波，蔡鑫君，吳婷婷，等.紅花提取液對(duì)小鼠缺血再灌注腦損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2018， 25（2）：205-207.

[6]? 徐露，董志.注射用羥基紅花黃色素A對(duì)大鼠腦神經(jīng)元線(xiàn)粒體的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)藥房，2012，23（23）：2127-2129.

[7]? 陳斌，陳代梅.缺血性腦損傷機(jī)制的研究進(jìn)展[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，24（3）：55-57.

[8]? Ye SY，Gao WY. Hydroxysafflor yellow A protects neuron against hypoxia injury and suppresses inflammatory responses following focal ischemia reperfusion in rats [J]. Arch Pharm Res，2008，31（8）：1010-1015.

[9]? 向勇，朱建萍，劉丹榮.rhEPO通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路改善大鼠腦出血后神經(jīng)元損傷[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2017，45（5）：454-458.

[10]? 譚燕萍，周福宜，梁慧超，等.羥基紅花黃色素A對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中PDGF含量及PI3K、Akt蛋白表達(dá)的影響[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，34（3）：335-339.

[11]? Yang G，Wang N，Seto SW，et al. Hydroxysafflor yellow a protects brain microvascular endothelial cells against oxygen glucose deprivation/reoxygenation injury：involvement of inhibiting autophagy via class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [J]. Brain Res Bull，2018，140：243-257.

[12]? 李治華，陳曦，臧衛(wèi)東，等.Wnt/β-catenin通路對(duì)大鼠腦出血的保護(hù)作用[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，50（6）：749-753.

[13]? 付龍生，呂燕妮，徐彭.羥基紅花黃色素A調(diào)控Wnt/β-catenin通路保護(hù)腦缺血小鼠血腦屏障的機(jī)制研究[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2018，40（3）：226-230.

[14]? Singh VB，Singh MV，Piekna-Przybylska D，et al. Sonic Hedgehog mimetic prevents leukocyte infiltration into the CNS during acute HIV infection [J]. Sci Rep，2017，7（1）：9578.

[15]? Sun Y，Xu DP，Qin Z，et al. Protective cerebrovascular effects of hydroxysafflor yellow A （HSYA） on ischemic stroke [J]. Eur J Pharmacol，2018，818：604-609.

[16]? 葉斌，李文娟，鄭嵐，等.紅花黃色素對(duì)腦梗死血流變和血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（2）：219-221.

[17]? 盧嵐英，李敏，謝軍.黃芪甲苷對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2017，17（5）：392-396.

[18]? 王振富，楊付明.黃芪多糖對(duì)大鼠全腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（5）：1059-1060.

[19]? 許亮，陳春富.黃芪甲苷對(duì)大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)元的保護(hù)作用[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，24（3）：198-201.

[20]? 孫麗，王嶺，李艷，等.黃芪甲苷對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用和機(jī)制研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2014， 22（1）：43-49.

[21]? Li Y，Yang Y，Zhao Y，et al. Astragaloside Ⅳ reduces neuronal apoptosis and parthanatos in ischemic injury by preserving mitochondrial hexokinase-Ⅱ [J]. Free Rad Biol Med，2019，131：251-263.

[22]? 王衛(wèi)東，黃虹，鄒浩元，等.缺氧缺血對(duì)體外血腦屏障通透性的影響及其機(jī)制的研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008， 24（4）：515-518.

[23]? Qu Y，Li Z，Zhao M，et al. Astragaloside Ⅳ attenuates cerebral ischemia-reperfusion-induced increase inpermeability of the blood-brain barrier in rats [J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：137-141.

[24]? 曲友直，李敏，高國(guó)棟.黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血/再灌注后血腦屏障的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2011，18（5）：263-265.

[25]? 曹艷華，白曉玲.興奮性氨基酸及其受體在缺氧缺血性腦損傷中的作用[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2005，22（3）：254-255.

[26]? 劉建新，王小亞，王曉峰，等.黃芪注射液對(duì)顱腦損傷后腦保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008，15（5）：266-268.

[27]? 許航，丁一，劉文星，等.黃芪甲苷和羥基紅花黃色素A配伍抗腦缺血再灌注損傷的協(xié)同作用及機(jī)制研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2017，16（5）：427-431.

[28]? Cao J，Chen Z，Zhu Y，et al. Huangqi Honghua combination and its main componentsameliorate cerebral infarction with Qi deficiency and blood stasis syndrome by antioxidant action in rats [J]. J Ethnopharmacol，2014，155（2）：1053-1060.

[29]? 段曉慧，潘曉明，郭棱棱，等.黃芪注射液加紅花注射液對(duì)腦缺血再灌注大鼠BDNF的影響[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32（1）：55-57.

[30]? 段曉慧，李秋云，郭棱棱，等.黃芪注射液聯(lián)合紅花注射液對(duì)腦缺血再灌注大鼠NT-3的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19（6）：996-998.

[31]? Rahal A，Kumar A，Singh V，et al. Oxidative stress，prooxidants，and antioxidants：the interplay [J]. Biomed Res Int，2014，2014：761264.

[32]? Chen ZZ，Gong X，Guo Q，et al. Bu Yang Huan Wu Decoction prevents reperfusion injury following ischemic stroke in rats via inhibition of HIF-1α，VEGF and promotion β-ENaC expression [J]. J Ethnopharmacol，2019， 228：70-81.

[33]? Chrissobolis S，Miller AA，Drummond GR，et al. Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular disease [J]. Front Biosci（Landmark Ed），2011，16：1733-1745.

（收稿日期：2019-07-25? 本文編輯：李亞聰）

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503280、815735 49）。

[作者簡(jiǎn)介] 王凱（1994.4-），男，陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2018級(jí)中藥藥理專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：中藥藥理學(xué)。

[通訊作者] 楊志福（1973.12-），男，博士，碩士研究生導(dǎo)師，副教授;研究方向：中藥藥理學(xué)及藥劑學(xué)。