陳燕 熊靜芳 尹慧

[摘要] 目的 探討胰島素抵抗與老年2型糖尿病患者骨鈣素水平的關(guān)系。 方法 選擇2018年1～12月在我院診斷治療的2型糖尿病患者20例為觀察組，另選擇同期在我院健康體檢者20例為對照組。比較兩組FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。比較觀察組不同骨鈣素水平患者上述指標(biāo)水平。分析老年2型糖尿病患者骨鈣素水平與FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β之間的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組FBG、2 h PG、TG、HbA1c、HOMA-IR顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組OC、FINS、FCP、HOMA-β顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL組FBG、HbA1c水平顯著高于>5.2 ng/mL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;FCP顯著低于>5.2 ng/mL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2型糖尿病患者OC水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，與FINS、FCP、HOMA-β呈正相關(guān)的關(guān)系。 結(jié)論2型糖尿病患者骨鈣素水平下降，并且OC水平與胰島素抵抗有密切的相關(guān)性，OC可間接反映2型糖尿病患者胰島素抵抗情況。

[關(guān)鍵詞] 胰島素抵抗;2型糖尿病;骨鈣素;胰島素分泌指數(shù);空腹胰島素;空腹C肽

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）04-0026-04

Relationship between insulin resistance and osteocalcin levels in elderly patients with type 2 diabetes

CHEN Yan? ?XIONG Jingfang? ?YIN Hui

Department of Geriatrics， Zhejiang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Red Cross Hospital of Hangzhou， Hangzhou? ?310003， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between insulin resistance and osteocalcin levels in the elderly patients with type 2 diabetes. Methods 20 patients with type 2 diabetes who were diagnosed and treated in our hospital from January to December 2018 were selected as the observation group. Another 20 healthy people who received physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The levels of FBG， 2 h PG， TG， TC， OC， HbA1c， FINS， FCP， HOMA-IR and HOMA-β were compared between the two groups. The levels of above indicators in the patients with different osteocalcin levels were compared in the observation group. The correlation between osteocalcin levels and FINS， FCP， HOMA-IR and HOMA-β in elderly patients with type 2 diabetes were analyzed. Results The FBG， 2hPG， TG， HbA1c and HOMA-IR in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The OC， FINS， FCP and HOMA-β in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of FBG and HbA1c in the OC≤5.2 ng/mL group were significantly higher than those in the OC>5.2 ng/mL group among the diabetic patients， and the differences were statistically significant（P<0.05）; the FCP was significantly lower than that in the >5.2 ng/mL group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was a negative correlation between OC level and HOMA-IR in the patients with type 2 diabetes， and there was a positive correlation between OC level and FINS， FCP and HOMA-β. Conclusion The level of osteocalcin in the patients with type 2 diabetes is decreased， and the level of OC is closely related to insulin resistance. OC can indirectly reflect insulin resistance in the patients with type 2 diabetes.

[Key words] Insulin resistance; Type 2 diabetes; Osteocalcin; HOMA-β; Fasting insulin; Fasting C peptide

我國現(xiàn)有糖尿病大約在3千萬，其中超過95%的患者為2型糖尿病。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一，主要是由遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致，機(jī)體對胰島素生理作用反應(yīng)性下降，主要表現(xiàn)為受體后部位對胰島素的生物反應(yīng)受損，胰島素敏感性下降，糖耐量受損，最終導(dǎo)致糖尿病[1，2]。胰島素抵抗常集中一系列心血管危險(xiǎn)因素，如葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等代謝綜合征。骨鈣素（osteocalcin，OC）又稱骨R-羥基谷氨酸蛋白（R-hydroxy glutamic acid protein，GLa蛋白），是一種由49個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。其屬于非膠原酸性糖蛋白，是一種維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白。主要由成骨細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞合成，還有一些由增生的軟骨細(xì)胞合成，在調(diào)節(jié)骨鈣代謝中起重要作用，是研究骨鈣代謝的一項(xiàng)新的生化標(biāo)志物，對骨質(zhì)疏松綜合征、鈣代謝異常等疾病診斷有重要價(jià)值[3，4]。既往研究顯示2型糖尿病患者骨鈣素與糖代謝指標(biāo)密切相關(guān)[5]。老年人本身是骨質(zhì)疏松發(fā)生的高發(fā)人群，因骨質(zhì)疏松會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如股骨頸骨折，導(dǎo)致不良預(yù)后。本文分析老年2型糖尿病患者骨鈣素水平與胰島素抵抗的關(guān)系，了解胰島素抵抗對老年2型糖尿病患者骨鈣素的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1～12月在我院診斷治療的2型糖尿病患者20例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65周歲;符合2型糖尿病的診斷[6]，任意時(shí)間血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者口服糖耐量試驗(yàn)中2 h PG≥11.1 mmol/L;對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期女性，應(yīng)用胰島素與胰島素促分泌劑，服用影響骨代謝的藥物，合并自身免疫性疾病、腎功能損傷、肝功能損傷、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、骨骼系統(tǒng)疾病、其他內(nèi)分泌疾病等。另選擇同期在我院健康體檢者20例為對照組，年齡≥65周歲，血生化、心電圖、骨密度等正常。兩組性別比、平均年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

（1）FBG（空腹血糖）、2 h PG（餐后2 h血糖）、TC（總膽固醇）、TG（甘油三酯）采用全自動(dòng)生化分析儀檢測，采用血清透射比濁法檢測;（2）OC（骨鈣素）采用ELISA方法檢測;（3）HbA1c采用高壓液相色譜法檢測;（4）FINS（空腹胰島素）、FCP（空腹C肽）采用放射免疫法檢測。（5）HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）FINS×FBG/22.5;HOMA-β（胰島素分泌指數(shù)）=FINS×20/（FBG-3.5）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較觀察組與對照組FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。觀察組根據(jù)骨鈣素水平，以5.2 ng/mL為界點(diǎn)[7]，分為≤5.2 ng/mL組和>5.2 ng/mL組，比較不同骨鈣素水平患者FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。分析老年2型糖尿病患者骨鈣素水平與FINS、HOMA-IR、HOMA-β之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平比較

見表2。觀察組FBG、2 h PG、TG、HbA1c、HOMA-IR顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組OC、FINS、FCP、HOMA-β顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL組與>5.2 ng/mL組FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平比較

見表3。糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL組FBG、HbA1c水平顯著高于>5.2 ng/mL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;FCP顯著低于>5.2 ng/mL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 2型糖尿病患者OC水平與FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β相關(guān)性

見表4。2型糖尿病患者OC水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，與FINS、FCP、HOMA-β呈正相關(guān)的關(guān)系。

3討論

胰島素抵抗是胰島素的生物作用受損，是2型糖尿病的主要病理生理缺陷和發(fā)病機(jī)制是一系列心血管危險(xiǎn)因子的原因，其發(fā)生與遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)[8，9]。胰島素抵抗與糖尿病、心血管疾病的其他危險(xiǎn)因素并存。在糖尿病前期或糖尿病未發(fā)展前胰島素抵抗本身并不存在任何跡象。胰島素抵抗除了與糖尿病發(fā)病有關(guān)外，與卒中復(fù)發(fā)、卒中后預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加等也有關(guān)系[10，11]。有研究顯示維生素D缺乏通過繼發(fā)肝細(xì)胞中的氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗。胰島素抵抗是各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素抵抗易導(dǎo)致代謝綜合征和2型糖尿病。

骨鈣素是由成骨細(xì)胞在骨中合成，是骨基質(zhì)中主要的非膠原蛋白。其分子量大約為5800道爾頓，含有49個(gè)氨基酸，包括三個(gè)γ羧基谷氨酸殘基。合成后部分進(jìn)入骨基質(zhì)中，部分流入循環(huán)系統(tǒng)。大量研究顯示，骨鈣素在循環(huán)系統(tǒng)中的水平與骨轉(zhuǎn)換速率的變化顯著相關(guān)[12]。其不單是骨形成的標(biāo)志物，也是骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物。當(dāng)血清骨鈣素水平增高，說明骨轉(zhuǎn)換加強(qiáng)，骨形成速率大于骨吸收速率，因此骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)較小。當(dāng)血清骨鈣素水平降低，說明骨轉(zhuǎn)換減弱，骨形成速率低于骨吸收速率，因而骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。已經(jīng)證明，血清中骨鈣素的測定有助于檢測骨代謝的水平，有助于監(jiān)測絕經(jīng)前和絕經(jīng)后以及抗骨吸收治療中骨的代謝，預(yù)測骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，2型糖尿病患者相對于健康人群，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與其骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高有關(guān)。因此對于2型糖尿病患者因骨質(zhì)疏松而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)越來越受到重視。分子層面研究顯示，2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與葡萄糖毒性、胰島素樣生長因子1、骨鈣素、硬骨素、氧化應(yīng)激等多種代謝異常有關(guān)[13，14]。餐后2 h血糖是糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖升高，葡萄糖大量從尿中排泄，增加鈣磷排泄，并阻滯腎小管對鈣磷的重吸收，導(dǎo)致血鈣濃度下降，刺激甲狀旁腺激素分泌，動(dòng)員骨鈣，導(dǎo)致骨質(zhì)中鈣進(jìn)入血液，以維持血鈣、血磷水平，骨質(zhì)脫骨，骨密度下降，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[15]。在本次研究中，2型糖尿病患者血清骨鈣素水平顯著低于健康對照組，也提示糖尿病患者存在骨轉(zhuǎn)換減弱，骨形成速率低于骨吸收速率，增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。胰島素樣生長因子1以濃度依賴方式刺激骨鈣素的合成增加[16]，是2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)機(jī)制之一。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D缺乏誘導(dǎo)的胰島素抵抗與肝細(xì)胞氧化應(yīng)激有關(guān)。在LO2肝細(xì)胞中，通過shRNA抑制1α-羥化酶表達(dá)后，維生素D3出現(xiàn)耗竭，同時(shí)胰島素誘導(dǎo)的下游信號（IRS-1、ERK和Akt）通過傳導(dǎo)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)也受到抑制。N-乙酰半胱氨酸是一種已知抗氧化劑，經(jīng)過N-乙酰半胱氨酸處理后，1α-羥化酶shRNA對LO2肝細(xì)胞的這種影響幾乎可以完全消除，值得注意的是，胰島素誘導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)所受到的影響也被恢復(fù)。這個(gè)結(jié)果提示，糖尿病患者的骨質(zhì)疏松與血糖之間可能存在惡性循環(huán)關(guān)系，一方面高血糖通過多種途徑增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面，骨質(zhì)疏松和維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致血糖升高。顧朋穎[17]探討中老年男性2型糖尿病患者血清骨鈣素水平與血糖變異性的相關(guān)性，結(jié)果顯示，隨著對患者血糖的有效控制，患者OC水平也得到顯著提高，與血糖波動(dòng)改善有關(guān)，且研究結(jié)果提示，患者OC與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，OC是患者日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度的獨(dú)立影響因素。鄭俊龍等[18]研究結(jié)果顯示，OC與2 h INS和HOMA-β呈正相關(guān)，與FBG、HbA1c等呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，與本研究結(jié)果相似。徐鳳霞等[19]的研究結(jié)果顯示，骨鈣素還與2型糖尿病患者血脂水平密切相關(guān)，對2型糖尿病的預(yù)防評估有一定的作用。王雙等[20]認(rèn)為骨鈣素有望作為2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的參考指標(biāo)之一。本次研究中，2型糖尿病患者OC水平顯著低于健康對照組，且OC水平下降的2型糖尿病患者血糖水平更高，胰島素抵抗指數(shù)更高，而胰島素水平更低。相關(guān)性分析顯示，2型糖尿病患者OC水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，與FINS、FCP、HOMA-β呈正相關(guān)的關(guān)系。2型糖尿病的治療除了藥物治療外，生活習(xí)慣、飲食合理分配和適宜的有氧運(yùn)動(dòng)在治療中也發(fā)揮重要的作用。根據(jù)患者身高、體重、年齡、體力活動(dòng)強(qiáng)度，平衡膳食，定時(shí)定量進(jìn)餐。運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的選擇與患者的年齡、病情、文化背景及體質(zhì)相適應(yīng)（比如：太極拳，八段錦等）。每周進(jìn)行2次輕度或中度阻力性肌肉運(yùn)動(dòng)。良好的生活習(xí)慣，飲食習(xí)慣，合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉，合理控制體重，可改善胰島素抵抗情況，可延緩疾病的發(fā)展，因此在臨床工作中，應(yīng)重視2型糖尿病患者的健康宣教工作，讓患者養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣，進(jìn)行合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉，控制病情發(fā)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)展，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。本次研究的不足之處為樣本量過少，另外，僅分析了2型糖尿病患者骨鈣素水平與胰島素抵抗之間的相關(guān)性，而對于二者之間的相互影響及相關(guān)機(jī)制未做進(jìn)一步分析，期待今后的研究中，加大樣本量，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，2型糖尿病患者骨鈣素水平下降，并且OC水平與胰島素抵抗有密切的相關(guān)性，OC可間接反映2型糖尿病患者胰島素抵抗情況。

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（收稿日期：2019-03-14）