季蘭嵐，張卓莉

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)也叫復(fù)發(fā)性胎兒丟失(recurrent pregnancy loss，RPL)，既往的定義為妊娠24周內(nèi)3次或3次以上的流產(chǎn)，近年來(lái)逐漸放寬標(biāo)準(zhǔn)，目前美國(guó)及歐洲指南將流產(chǎn)次數(shù)降低至2次或2次以上，而中國(guó)指南對(duì)流產(chǎn)次數(shù)的要求仍為3次及以上，但將時(shí)間放寬至妊娠28周內(nèi)[1]。根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)，歐美報(bào)道的RPL發(fā)生率在1%～5%[2-3]，而我國(guó)并無(wú)大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

影響妊娠的首要因素是女性年齡。多項(xiàng)研究表明，35歲以上女性的流產(chǎn)發(fā)生率明顯增加，40歲以上女性成功生產(chǎn)的比例不足50%[4-6]。此外，RPL再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，3次流產(chǎn)以后再發(fā)流產(chǎn)的比例為31%～33%，但其中可能有女性年齡增加的因素參與[7]。除年齡因素外，RPL的病因復(fù)雜多樣，包括遺傳因素、子宮解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓因素、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。即使對(duì)上述全部病因進(jìn)行篩查，仍有許多RPL患者無(wú)明確誘因，在部分研究中這一比例高達(dá)50%[8]。已知的RPL病因中胚胎染色體異常是最常見(jiàn)的原因，占41%～60%[9-10]；胚胎染色體異常的主要原因是由于基因突變，來(lái)源于父母核型異常的比例僅占2%～5%[2]。而易栓因素只是RPL眾多發(fā)病原因的一小部分，本文分別討論獲得性易栓因素及遺傳性易栓因素在RPL中的作用。

1 獲得性易栓因素

獲得性易栓因素通常指的是抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)，APS是目前唯一一個(gè)被證實(shí)與RPL明確相關(guān)的免疫因素，在RPL發(fā)生中占5%～15%[6]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，APS可以分為血栓性APS和產(chǎn)科APS。目前國(guó)際公認(rèn)的產(chǎn)科APS診斷是2006年悉尼分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，其臨床標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)10周以上形態(tài)正常胎兒不明原因死亡，1次及以上；(2)10周以?xún)?nèi)自然流產(chǎn)(除外母體解剖及激素異常，除外染色體異常)，連續(xù)3次及以上；(3)34周前形態(tài)正常胎兒因子癇/重度子癇前期或胎盤(pán)功能不全而早產(chǎn)，1次及以上。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)持續(xù)陽(yáng)性，2次以上，間隔>12周；(2)抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody,aCL)持續(xù)中、高滴度陽(yáng)性(IgG/M)，>40GPL/MPL，或>99百分位數(shù)，2次以上，間隔>12周；(3) 抗β2糖蛋白1(beta 2 glycoprotein 1，β2GP1)抗體持續(xù)中、高滴度陽(yáng)性(IgG/M)，>99百分位數(shù)，2次以上，間隔>12周。同時(shí)滿足臨床標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)可以診斷為產(chǎn)科APS[11]。2006年悉尼分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷的限定條件較多，包括流產(chǎn)次數(shù)、抗磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性、以及除外其他流產(chǎn)原因等，這是因?yàn)樵谔ケP(pán)形成前流產(chǎn)發(fā)生率較高，而原因多種多樣，胚胎染色體異常更為常見(jiàn)；此外aPL檢測(cè)容易受到感染等因素的影響出現(xiàn)一過(guò)性升高。近年來(lái)產(chǎn)科APS的發(fā)病機(jī)制有了一些更新，與血栓APS不同的是，胎盤(pán)和蛻膜表面大量表達(dá)β2GP1，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血管內(nèi)皮(血管內(nèi)皮在正常穩(wěn)定狀態(tài)下不表達(dá)β2GP1)，所以低滴度的aPL亦可以造成病態(tài)妊娠[12]。不僅如此，抗血小板及抗凝治療可以改善病態(tài)妊娠合并低滴度aPL患者的預(yù)后，這群患者的治療反應(yīng)甚至優(yōu)于經(jīng)典的產(chǎn)科APS患者[13- 14]?；谏鲜鲅芯?，2015年Arachchillage等[15]提出了標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS，其臨床定義包括：(1)不明原因的試管嬰兒失敗，2次及以上；(2)10周以?xún)?nèi)自然流產(chǎn)(除外母體解剖及激素異常，除外染色體異常)，2次或不連續(xù)的3次；(3)34周后的早產(chǎn)、34周后的子癇前期、胎盤(pán)早剝，1次及以上；實(shí)驗(yàn)室定義包括：(1)aPL間斷陽(yáng)性，非持續(xù)陽(yáng)性；(2)低滴度aCL和/或抗β2GP1陽(yáng)性。同時(shí)滿足2006年悉尼臨床標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)和2015年標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS的實(shí)驗(yàn)室定義中任意一項(xiàng)，或同時(shí)滿足2015年標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS臨床定義中任意一項(xiàng)和2006年悉尼實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)可以診斷。研究者期望針對(duì)這些不符合2006年悉尼分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)但可能有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)參與發(fā)病的RPL患者給予早期治療。尤其需要強(qiáng)調(diào)的是，在2015年標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS的診斷策略中，患者需至少符合2006年悉尼標(biāo)準(zhǔn)中的臨床或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)，如果患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均不符合2006年悉尼標(biāo)準(zhǔn)，則不能診斷為標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS。但對(duì)這一觀點(diǎn)的提出，國(guó)際上也不乏質(zhì)疑，Ramires等[16]認(rèn)為，aPL與不孕癥無(wú)明確相關(guān)性，aPL不影響試管內(nèi)受精的結(jié)局，抗栓治療亦不會(huì)改善試管內(nèi)受精的預(yù)后。

2 遺傳性易栓因素

遺傳性易栓癥(inherited thrombophilia，IT)是一類(lèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的遺傳性疾病，遺傳性易栓癥導(dǎo)致的血栓多為靜脈血栓，而動(dòng)脈血栓少見(jiàn)。從理論上講，IT可能會(huì)造成螺旋動(dòng)脈及絨毛間隙血栓影響胎盤(pán)灌注，可能與晚期胎兒丟失、宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限、胎盤(pán)早剝、子癇前期等胎盤(pán)形成后的妊娠晚期并發(fā)癥有關(guān)，而IT造成早期胎兒丟失并無(wú)理論基礎(chǔ)。然而在實(shí)際研究中，關(guān)于IT與妊娠晚期并發(fā)癥的關(guān)系亦存在較大爭(zhēng)議，2018年美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于IT妊娠期管理指南中提到，目前缺乏足夠證據(jù)表明IT與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，包括早期胎兒丟失和孕晚期并發(fā)癥[17]。

主要的IT包括抗凝血酶III缺乏、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、V因子Leiden突變和凝血酶原G20210A突變，后兩者在高加索人群中常見(jiàn)，在我國(guó)，常見(jiàn)的是前3種，2006年趙永強(qiáng)[18]對(duì)3 500例健康漢族人進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C缺乏的發(fā)生率分別在2.26%、1.2%和1.06%，而基因檢測(cè)的陽(yáng)性率僅為0.43%?？鼓鞍谆钚詸z測(cè)易受其他因素影響，出現(xiàn)一過(guò)性下降,不同基因型導(dǎo)致蛋白活性下降程度不同，很難界定檢測(cè)正常值的低限。所以IT在中國(guó)人群中并不常見(jiàn)，不應(yīng)僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果確診IT，診斷需要結(jié)合病史、家族史及基因檢測(cè)[19]。不僅如此，妊娠本身就是高凝狀態(tài)，蛋白S水平在妊娠早期活性下降40%～60%，產(chǎn)后3個(gè)月才恢復(fù)；蛋白C水平雖然無(wú)變化，但中、晚期妊娠可能對(duì)活化的蛋白C抵抗性增加；正常的妊娠過(guò)程還會(huì)伴隨纖維蛋白原、凝血因子、纖溶抑制因子等水平增加，上述凝血及纖溶系統(tǒng)的變化可能與機(jī)體自我保護(hù)相關(guān)，為了減少分娩中大出血的發(fā)生[20-21]。2018年美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于IT妊娠期管理的指南中提到，IT篩查只適用于既往有靜脈血栓史或一級(jí)親屬有IT家族史的患者，我國(guó)IT檢測(cè)時(shí)機(jī)及參考值見(jiàn)表1，不建議在既往不良孕產(chǎn)史的患者中常規(guī)檢測(cè)[17]。

除上述3種IT外，亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多態(tài)性(指C677T或1298C純合子)可以造成血漿同型半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血癥會(huì)增加血栓類(lèi)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，主要是心腦血管疾病。早期研究顯示高同型半胱氨酸血癥及MTHFR基因多態(tài)性可能與RPL、子癇前期、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限等有關(guān)[22]。但是妊娠期婦女常規(guī)補(bǔ)充葉酸，部分復(fù)合制劑還包含維生素B6和B12，所以高同型半胱氨酸血癥在RPL的患者中并不常見(jiàn)。2006年的一項(xiàng)薈萃分析，納入了26項(xiàng)研究，共2 120例RPL的患者，只在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因型與RPL相關(guān)，OR1.48～2.96[23]。但是，如果血同型半胱氨酸水平不高，進(jìn)一步檢測(cè)MTHFR基因型的意義及其引起RPL的機(jī)理還有待進(jìn)一步的研究與探討。其他研究表明，MTHFR突變并不增加孕婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

對(duì)于明確診斷的IT，國(guó)外既往高質(zhì)量的研究表明，抗凝/抗血小板治療不能減少晚期妊娠并發(fā)癥[25-26]，亦不能預(yù)防早期流產(chǎn)[27-28]。所以對(duì)IT患者妊娠期抗凝的目的是為了預(yù)防妊娠期血栓形成，而不是預(yù)防流產(chǎn)[3]。

3 其他因素

除了獲得性及遺傳性易栓因素外，人們?cè)谔剿鱎PL的病因中不斷嘗試新的機(jī)制及可能因素，血小板功能性檢測(cè)(血小板聚集率)是其中之一。血小板聚集率檢測(cè)源于心血管疾病治療中對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療的監(jiān)測(cè)。有多種不同的誘導(dǎo)劑可以誘發(fā)血小板聚集，臨床常用的是花生四烯酸(arachidonic acid, ARA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)。不同的藥物針對(duì)不同激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集，阿司匹林可以抑制ARA誘導(dǎo)的血小板聚集，而氯吡格雷可以抑制ADP誘導(dǎo)的小板聚集。但是血小板聚集率與抗凝蛋白類(lèi)似，會(huì)隨著孕期逐漸增加[29]。目前尚無(wú)足夠證據(jù)表明，血小板聚集率升高與RPL相關(guān)。既往研究數(shù)量有限，研究結(jié)果亦存在矛盾。Flood等[30]認(rèn)為不明原因RPL的患者血小板聚集率升高;Dempsey等[31]則認(rèn)為在RPL人群中，血小板聚集率低的患者更容易再發(fā)流產(chǎn)。

4 治療

4.1 產(chǎn)科抗磷脂綜合征

對(duì)于確診產(chǎn)科APS的患者，推薦給予小劑量阿司匹林聯(lián)合抗凝治療。受孕前開(kāi)始使用阿司匹林，劑量為每日75～100 mg；臨床通常選用低分子肝素抗凝，確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后盡快開(kāi)始治療，如患者既往無(wú)血栓病史，初次治療應(yīng)選擇預(yù)防劑量；如果患者既往有血栓病史，或第一次治療失敗，可采用治療劑量抗凝。有些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于10周內(nèi)流產(chǎn)的患者，單用阿司匹林亦有效[32]。如果患者既往無(wú)血栓病史，阿司匹林在孕36周后即可停用。低分子肝素應(yīng)在分娩前12～24 h停用。如果患者既往病態(tài)妊娠的表現(xiàn)為子癇、重度子癇前期或胎盤(pán)功能不全而發(fā)生的早產(chǎn)，在既往研究中單用阿司匹林可獲得與阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療相似的活產(chǎn)率，對(duì)于血栓低風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮單用阿司匹林[33]。產(chǎn)褥期仍處于血栓高危，患者需使用低分子肝素抗凝至產(chǎn)后6周。如果患者僅滿足2015年標(biāo)準(zhǔn)外產(chǎn)科APS的定義，治療可參考上述方案。

表1 中國(guó)人群常見(jiàn)遺傳性易栓癥檢測(cè)時(shí)機(jī)及參考值Table 1 When and how to test for inherited thrombophilias in Chinese

*如果有必要在孕期進(jìn)行檢測(cè)，中孕期和晚孕期蛋白S活性的參考值下限分別為30%和24%

4.2 遺傳性易栓癥

抗凝治療不能改善IT患者的妊娠結(jié)局，但應(yīng)該根據(jù)危險(xiǎn)分層，對(duì)部分IT患者在妊娠期間進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防血栓形成。在中國(guó)人常見(jiàn)的3種IT中，蛋白S和蛋白C缺乏屬于血栓低危，而抗凝血酶III缺乏是血栓高危。妊娠期干預(yù)策略見(jiàn)表2。其中預(yù)防劑量、中間劑量和治療劑量指南也給出了具體標(biāo)準(zhǔn)，不同的藥物具體劑量有細(xì)微差異，但總體來(lái)講預(yù)防劑量為100 IU(國(guó)際抗Xa單位)/(kg·d)，對(duì)依諾肝素及那曲肝素，約等于0.01 mL/kg，每日應(yīng)用一次；治療劑量為200 IU/(kg·d)，間隔12 h應(yīng)用一次，治療目標(biāo)是抗Xa水平達(dá)到0.6～1.0 IU/mL(用藥4 h后檢測(cè))；中間劑量介于預(yù)防劑量和治療劑量之間，如每日應(yīng)用一次，單次劑量建議略高于每日應(yīng)用兩次的單次劑量。產(chǎn)褥期抗凝劑量參考妊娠期用量。如果妊娠期未抗凝，但患者并發(fā)其他血栓高危因素，例如肥胖、長(zhǎng)期制動(dòng)及剖腹產(chǎn)，在產(chǎn)褥期應(yīng)該給予預(yù)防性抗凝治療[17]。

目前除APS外并無(wú)其他與RPL明確相關(guān)的易栓因素。妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，也是一個(gè)自然選擇的過(guò)程，仍有許多未解之謎等待研究。其實(shí)許多不明原因的RPL患者不一定需要藥物治療，單純通過(guò)監(jiān)測(cè)超聲就可以顯著提高部分不明原因RPL患者成功生產(chǎn)的比例[34]，這也提示在RPL的發(fā)病機(jī)制中可能有心因性因素參與，對(duì)于RPL中藥物的有效性評(píng)估需進(jìn)行與安慰劑對(duì)照的研究才能得出結(jié)論。需要從證據(jù)角度客觀認(rèn)識(shí)RPL中的可干預(yù)因素，從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)合理用藥，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)RPL患者的妊娠期管理及人文關(guān)懷。

表2 中國(guó)人群常見(jiàn)遺傳性易栓癥妊娠期干預(yù)策略Table 1 Recommended thromboprophylaxis for pregnancies complicated by inherited thrombophilias in Chinese