周蓓蓓，魏華

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙導(dǎo)致人體內(nèi)血尿酸水平升高的一種代謝性病理狀態(tài)，這不僅是痛風(fēng)相關(guān)疾病的直接病因，還與許多疾病，如腦血管疾病、慢性腎功能不全、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等的發(fā)病以及病程進(jìn)展密切相關(guān)，另有多個(gè)流行病學(xué)研究證實(shí)，尿酸是高血壓、冠心病等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)其預(yù)后有重要影響。最新研究數(shù)據(jù)表明，我國(guó)人群中高尿酸血癥患病率已高達(dá)13%[1]，且有不斷上升及年輕化趨勢(shì)。

人體內(nèi)尿酸約2/3通過(guò)腎臟隨尿液排出體外，約1/3通過(guò)腸道隨糞便排出，另有少量可隨汗液排出。腸道微生物是定植于腸道的微生物群體，與宿主成共生關(guān)系，可參與消化、代謝、營(yíng)養(yǎng)吸收、微量元素合成、免疫功能調(diào)節(jié)等多種重要生理功能，對(duì)機(jī)體的健康維持意義重大[2]。近年大量研究表明，腸道菌群的變化與高尿酸血癥的發(fā)生密切相關(guān)，本文就高尿酸血癥的發(fā)生與腸道菌群的相互關(guān)系研究進(jìn)展作相關(guān)介紹。

1 人體腸道菌群特點(diǎn)及對(duì)疾病的影響

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)參與宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、生物代謝的調(diào)節(jié)及免疫系統(tǒng)的調(diào)控等多個(gè)方面，對(duì)宿主健康的維系起重要作用，腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，會(huì)導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

人體腸道微生物數(shù)量高達(dá)1014，其中細(xì)菌占據(jù)主要地位，類(lèi)別超過(guò)5000種[3]，按照對(duì)機(jī)體的影響作用，通常將腸道菌群分為3類(lèi)，分別為益生菌、條件致病菌及病原菌，其種類(lèi)和數(shù)量受宿主年齡、性別、種族、飲食習(xí)慣和遺傳因素等影響。宏基因組關(guān)聯(lián)分析(MWAS)作為微生物組研究的一把利器，在腸道菌群與疾病研究中發(fā)揮重要作用。Jackson等[4]通過(guò)宏基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)38種常見(jiàn)疾病和51種藥物與腸道微生物群的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)性隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)II型糖尿病、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、便秘、痤瘡、食物過(guò)敏、復(fù)發(fā)性尿路感染、膽石癥等17種疾病與至少一種腸道菌群存在相關(guān)性。同樣的技術(shù)手段應(yīng)用于腸道菌群代謝產(chǎn)物，也發(fā)現(xiàn)了其與Ⅱ型糖尿病、肥胖、肝硬化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)腸癌等疾病相關(guān)聯(lián)[5]。尿酸作為人體代謝產(chǎn)物的一種，參與也被發(fā)現(xiàn)與腸道菌群的變化密切相關(guān)。

2 腸道菌群變化對(duì)血尿酸的影響

腸道菌群主要通過(guò)參與嘌呤和尿酸的分解代謝、影響尿酸排泄兩種途徑來(lái)影響人體血尿酸水平，下文將分別詳細(xì)闡述。

2.1 腸道菌群參與嘌呤和尿酸的分解代謝

腸道菌群可通過(guò)分泌產(chǎn)生活性酶參與嘌呤和尿酸的分解代謝，菌群變化可增加或減少尿酸的生成和分解代謝。

關(guān)于腸道菌群參與尿酸分解代謝的研究主要分為基礎(chǔ)動(dòng)物研究與臨床研究。在動(dòng)物相關(guān)研究方面，Buzard等[6]早在1952年率先通過(guò)經(jīng)典抑菌實(shí)驗(yàn)證明，腸道菌群能夠?qū)⑴琶谌肽c道的尿酸進(jìn)行分解。 2017年王力等[7]通過(guò)對(duì)高酵母飼喂高尿酸模型小鼠進(jìn)行酪酸梭菌(可分解碳水化合物產(chǎn)生丁酸)灌胃(酪酸梭菌1.5×107CFU/d，持續(xù)12周)治療，正常小鼠、高尿酸模型小鼠及苯溴馬隆干預(yù)高尿酸模型小鼠對(duì)比，每4周檢測(cè)各組小鼠血尿酸及炎癥因子(LPS、TNF-α和IL-6)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明炎癥因子水平變化與血清尿酸水平變化呈明顯正相關(guān)，證明人為干預(yù)腸道菌群變化可作為一種有效治療手段，可通過(guò)減少腸道內(nèi)炎癥因子分泌、調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)降低血尿酸水平。在臨床相關(guān)研究方面，2014年Lim等[8]通過(guò)對(duì)韓國(guó)普通人群糞便微生物進(jìn)行橫向研究分析，以及對(duì)同卵雙生子成對(duì)糞便微生物進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩年的縱向研究分析，證實(shí)人體血尿酸水平與腸道菌群優(yōu)勢(shì)腸型密切相關(guān)，其中普雷沃菌(主要分解產(chǎn)物為丁酸、琥珀酸、乳酸等)優(yōu)勢(shì)腸型者相較于類(lèi)桿菌優(yōu)勢(shì)腸型者血尿酸更低。2016年Stern等[9]通過(guò)應(yīng)用廣譜基因測(cè)序技術(shù)對(duì)23例腎結(jié)石患者與6名普通人群糞便進(jìn)行對(duì)比分析，同樣得出血尿酸與普雷沃菌、類(lèi)桿菌細(xì)菌豐度的相關(guān)性。同年，Guo等[10]通過(guò)對(duì)腸道菌群及代謝物研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者腸道內(nèi)菌群種類(lèi)與數(shù)量的改變及斷鏈脂肪酸丁酸的含量下降與腸道內(nèi)黃嘌呤脫氫酶、尿酸酶、尿囊素酶水平變化存在密切關(guān)聯(lián)。

目前已明確參與尿酸生成與代謝的腸道菌群：大腸桿菌，可通過(guò)分泌嘌呤氧化代謝的關(guān)鍵酶——黃嘌呤脫氫酶，促進(jìn)尿酸生成；乳酸菌屬和假單胞菌屬，可通過(guò)生產(chǎn)短鏈脂肪酸，如丁酸，促進(jìn)腸道尿酸分解，從而增加尿酸的排泄。

2.2 腸道菌群參與調(diào)節(jié)尿酸排泄

尿酸在腸道中的排泄主要依靠腸上皮細(xì)胞中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子存在于人體腸道上皮細(xì)胞，其生成數(shù)量、分布范圍及降尿酸作用效果受腸道菌群的影響，其中腸道上皮三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(the ATP-binding cassette superfamily G member 2, ABCG2)、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子可溶性載體蛋白2家族成員9(the solute carrier protein 2 family member 9, SLC2A9)以及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多種轉(zhuǎn)運(yùn)子參與了尿酸在腸道中的排泄[11-15]。

相關(guān)動(dòng)物研究分別在2012年和2014年通過(guò)對(duì)特定基因敲除大鼠模型的腸道尿酸排泄研究證明腸道菌群可以通過(guò)調(diào)控腸道上皮ABCG2和SLC2A9兩種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子調(diào)節(jié)尿酸的排泄[16-17]。2016年有學(xué)者通過(guò)對(duì)高尿酸小鼠(采用化學(xué)誘導(dǎo)劑氧嗪酸鉀鹽腹腔注射制造高尿酸模型)腸道慢性炎癥模型研究提出，短鏈脂肪酸(丁酸)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道慢性炎癥，促進(jìn)腸道上皮組織細(xì)胞再生和修復(fù)，進(jìn)而使腸上皮細(xì)胞生成更多的ABCG2、SLC2A9等尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，進(jìn)一步促進(jìn)尿酸排泄[18]。

綜上，腸道菌群參與調(diào)節(jié)尿酸排泄的作用機(jī)制目前認(rèn)為是部分腸道菌屬通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如丁酸)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的增生和修復(fù)，改變機(jī)體尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的數(shù)量和分布，進(jìn)而影響尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與排泄。

3 血尿酸變化對(duì)腸道菌群的影響

機(jī)體血尿酸的變化可引起腸道內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而影響腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量分布，產(chǎn)生菌群變化。

Jana等[19]通過(guò)對(duì)20名健康成年人予以為期10周的高脂高嘌呤飲食干預(yù)，進(jìn)行血、便樣本研究分析表明：高脂高嘌呤飲食在增加人體血尿酸及血肌酐同時(shí)，增加了人體腸道產(chǎn)氣柯林斯菌及梭菌屬的細(xì)菌豐度。另外，一項(xiàng)為期兩年、基于細(xì)菌16sRNA 測(cè)序的對(duì)照研究，通過(guò)連續(xù)每月檢測(cè)比較嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良(后期加入飲食干預(yù))和健康的孟加拉國(guó)兒童糞便菌群結(jié)果表明，擬桿菌、Holdemania、Anaerotruncus和其他幾種細(xì)菌與機(jī)體尿酸水平的升高呈正相關(guān)，健康兒童(血尿酸水平顯著高于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良兒童)腸道內(nèi)的普氏糞桿菌、糞腸球菌和瘤胃球菌數(shù)量是下降的，與全基因組測(cè)序結(jié)果一致[20]。

其作用機(jī)制目前有推論：嘌呤代謝增加尿酸產(chǎn)出，與之同時(shí)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫可誘發(fā)腸道氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)腸道中過(guò)量尿酸沉積也能誘發(fā)白細(xì)胞趨化、黏附，從而引起腸道慢性炎癥反應(yīng)，腸道黏膜表現(xiàn)為白細(xì)胞趨化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，TNF-α、IL-6、IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)等炎性因子水平升高，腸道內(nèi)環(huán)境的改變對(duì)腸道菌群的分布定植產(chǎn)生趨化影響，從而導(dǎo)致腸道菌群的種類(lèi)及豐度改變。

4 腸道慢性炎癥機(jī)制

關(guān)于高血尿酸及腸道菌群變化對(duì)腸道慢性炎癥的影響機(jī)制，目前仍在探討研究中。Chiaro等[21]通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠接種釀酒酵母菌所形成的結(jié)腸炎模型進(jìn)行觀察分析，發(fā)現(xiàn)小鼠血尿酸升高與血清中抗酵母抗體呈正相關(guān)；由此提出，腸道中的真菌如酵母菌等能夠?qū)π∈笱蛩峒澳c道炎癥產(chǎn)生負(fù)面影響。另有學(xué)者提出擬桿菌的增加可能與腸道炎癥及血尿酸變化有關(guān)：擬桿菌是目前已證實(shí)的一種炎性腸病的生物標(biāo)志物，其產(chǎn)生的ompW蛋白可誘發(fā)與炎性腸病相關(guān)的免疫應(yīng)答，痛風(fēng)患者體內(nèi)已有研究證實(shí)有擬桿菌屬(糞擬桿菌和木糖降解擬桿菌)富集[22-23]。

另外，腸道菌群變化可導(dǎo)致腸道內(nèi)某些乙酸鹽、有機(jī)酸及糖蛋白等變化，這些小分子能夠通過(guò)多種途徑介導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生。如某些乙酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合短鏈脂肪酸受體(GPR43)，增加IL-8、TNF-α、IL-1β釋放；某些有機(jī)酸，如琥珀酸可誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)表達(dá)，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)。機(jī)體內(nèi)脂多糖(LPS)增多，LPS與受體CD14復(fù)合，激活Toll樣免疫細(xì)胞表面的受體4(TLR4)，進(jìn)一步增加慢性低度炎癥的程度[24-25]。

綜上所述，持續(xù)的高尿酸狀態(tài)能夠通過(guò)腸道慢性炎癥引起腸道菌群的變化，而腸道菌群的變化可進(jìn)一步引發(fā)并加重腸道慢性炎癥，進(jìn)而破壞腸道黏膜屏障，導(dǎo)致多種腸道疾病出現(xiàn)，同時(shí)進(jìn)一步阻礙尿酸在腸道的排泄，引起血尿酸進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)。

5 人為干預(yù)腸道慢性炎癥對(duì)血尿酸及腸道菌群的影響

目前有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)多種中成藥可通過(guò)緩解腸道慢性炎癥進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道尿酸分泌、腸道菌群種類(lèi)數(shù)量變化、增加尿酸分解，達(dá)到降尿酸目的。如有學(xué)者應(yīng)用大鼠模型研究維藥菊苣提取物對(duì)高尿酸血癥狀態(tài)下腸道屏障，證明菊苣可綜合調(diào)節(jié)腸道屏障、維護(hù)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)促進(jìn)腸道尿酸排泄[26-27]。

微生態(tài)制劑也是腸道尿酸排泄藥物研究的一個(gè)重要方向。Li等[28]篩選DM9218菌株灌胃高尿酸血癥模型大鼠使其血尿酸降低，認(rèn)為DM9218菌株可作為預(yù)防高尿酸血癥的藥物進(jìn)行深入研究。王力等[7]在對(duì)酪酸梭菌干預(yù)高尿酸血癥大鼠研究中認(rèn)為，酪酸梭菌在降低大鼠血尿酸同時(shí)可有效抑制腸道內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子的生成，改善腸道慢性炎癥狀態(tài)，是一種非常具有臨床應(yīng)用前景的腸道微生態(tài)制劑。

另外，基因工程與合成生物學(xué)亦在腸道菌群與腸道尿酸排泄研究中有重要應(yīng)用。唐麗霞等[29]通過(guò)將酵母菌尿酸酶的編碼基因克隆、轉(zhuǎn)化至大腸桿菌并完成持續(xù)表達(dá)，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)動(dòng)物模型通過(guò)增加腸道尿酸分解排泄，從而降低血尿酸水平提供依據(jù)。

然而以上研究仍局限于基礎(chǔ)動(dòng)物研究，目前臨床上應(yīng)用的降尿酸藥物主要著眼于抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸在腎臟的排泄，如一線(xiàn)用藥別嘌醇(allopurinol)作用機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸，從而減少尿酸生成。對(duì)于促進(jìn)尿酸在腸道排泄或是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而控制尿酸代謝的相關(guān)藥物研究與應(yīng)用，仍需進(jìn)一步探索。

6 小結(jié)

腸道細(xì)菌總數(shù)超過(guò)百萬(wàn)億，種屬譜系、相互作用及代謝物對(duì)機(jī)體的影響十分重要而復(fù)雜，關(guān)于疾病與腸道菌群的相互關(guān)系逐步成為近些年的研究熱點(diǎn)。高尿酸血癥作為一種發(fā)病率逐年升高且逐步年輕化的常見(jiàn)病，其發(fā)病、發(fā)展及預(yù)后與腸道菌群關(guān)系十分密切。

腸道菌群通過(guò)其代謝物參與嘌呤和尿酸的分解代謝、影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的腸道分布影響機(jī)體尿酸在腸道的排泌與重吸收，進(jìn)而影響機(jī)體血尿酸水平；同時(shí)，機(jī)體血尿酸的升高也能通過(guò)誘發(fā)機(jī)體及腸道的慢性炎癥、改變腸道內(nèi)環(huán)境，從而影響菌群種類(lèi)分布及數(shù)量的變化，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體尿酸進(jìn)一步升高，加重腸道屏障破壞。但更為詳細(xì)的相互作用關(guān)系、病理生理特點(diǎn)乃至分子生物學(xué)機(jī)制及可能的藥物治療靶點(diǎn)仍不明確。

目前微生物學(xué)研究正在飛速進(jìn)展，研究成果不斷涌現(xiàn)，如何進(jìn)一步明確宿主-微生物之間的相互作用機(jī)制，如何通過(guò)合理設(shè)計(jì)將現(xiàn)有研究成果應(yīng)用于有益于人類(lèi)健康方向，開(kāi)辟治療尿酸代謝紊亂的新途徑，仍需進(jìn)一步研究探討。