墨玉清，薛小敏，宋惜夕，蔡慧，金美玲

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)是一種以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)的疾病，ABPA在哮喘患者和肺囊性纖維化患者的發(fā)病率分別為2%～32%和 3%～25%[1]。ABPA的癥狀和體征沒有明顯特異性，且目前尚無完全統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師對(duì)ABPA認(rèn)識(shí)不足，臨床早期診斷困難，極易漏診及誤診，從而導(dǎo)致不可逆性肺損害?，F(xiàn)有的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)均把支氣管哮喘病史作為主要和必要診斷條件，但是臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)越來越多沒有哮喘病史的ABPA患者，這些患者常因缺乏哮喘病史而被誤診為其他肺部疾病[2]?，F(xiàn)對(duì)2例因無哮喘病史而被誤診為其他疾病從而延誤ABPA診斷的病例進(jìn)行報(bào)道，希望通過典型病例，使臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)到臨床實(shí)踐中沒有哮喘病史的ABPA并不少見。

1 病例摘要

病例1，男，39歲。因“咳嗽、咳痰20余年，加重2月”來本院就診。患者20余年前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為黃色黏痰，痰中偶帶血絲，無氣喘、無發(fā)熱、無胸痛。外院CT示“兩肺以右肺為主多發(fā)支氣管擴(kuò)張、部分內(nèi)壁增厚伴腔內(nèi)結(jié)節(jié)灶”，診斷為“兩肺支擴(kuò)伴感染”，給予抗細(xì)菌感染、祛痰、平喘等治療，癥狀仍遷延不愈。2018年5月15日來本院門診就診，肺功能示第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second, FEV1)1.53 L；FEV1% Pre 36.39%；用力肺活量(forced vital capacity, FVC)3.40 L；FVC% Pre 68.01%；FEV1/FVC 44.97%，為重度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。血常規(guī)示白細(xì)胞9.56×109/L,嗜酸性粒細(xì)胞百分比13.4%，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.28×109/L；血清總IgE 819 IU/mL；煙曲霉特異性IgE 18.30 kIU/L，4級(jí)；霉菌混合4.89 kIU/L，3級(jí)；吸入物混合0.45 kIU/L，1級(jí)；C反應(yīng)蛋白3.8 mg/L?；颊甙l(fā)病來無明顯喘息，無過敏性鼻炎，無哮喘家族史。2018年6月28日診斷為“支氣管擴(kuò)張，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺霉菌病”，給予潑尼松20 mg/d；伊曲康唑膠囊0.2 g，2次/d；沙美特羅替卡松粉吸入劑250 μg，2吸/d治療，患者咳嗽咳痰癥狀較前明顯改善。再次復(fù)診時(shí)查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)下降，血清總IgE較前下降，給予潑尼松減量使用，繼續(xù)伊曲康唑膠囊抗真菌治療，患者癥狀明顯緩解。2018年10月17日胸部CT(圖1A、B)示“兩肺以右肺為主多發(fā)支氣管擴(kuò)張、部分內(nèi)壁增厚伴腔內(nèi)結(jié)節(jié)灶”(病灶吸收不明顯)，肺功能示FEV1 1.64 L，F(xiàn)EV1%Pre 39.60%，F(xiàn)VC 3.39 L，F(xiàn)VC% Pre 68.4%，F(xiàn)EV1/FVC 48.46%(較前改善不明顯)。至2018年11月停用潑尼松，繼續(xù)給予伊曲康唑、沙美特羅替卡松粉吸入劑治療?；颊唠S訪至今咳嗽咳痰癥狀明顯改善，多次復(fù)查血清總IgE降至正常范圍；煙曲霉特異性IgE較前稍下降，較正常水平仍明顯升高。2019年4月1日胸部CT(圖1C、D)示“兩肺以右肺為主多發(fā)支氣管擴(kuò)張、部分內(nèi)壁增厚伴腔內(nèi)結(jié)節(jié)灶，周圍肺葉實(shí)變不張”，病灶較前吸收不明顯。伊曲康唑膠囊口服12個(gè)月后停藥，目前予沙美特羅替卡松粉吸入劑和噻托溴銨治療。2019年8月26日復(fù)查肺功能示FEV1 1.93 L，F(xiàn)EV1% Pre 48.28%，F(xiàn)VC 3.89 L，F(xiàn)VC% Pre 82.71%，F(xiàn)EV1/FVC 49.59%，肺功能逐漸有所改善。

病例2，女，56歲，因“反復(fù)咳嗽，氣喘4年”就診。患者4年前出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，咳黃膿痰，伴氣喘，外院多次胸部CT示兩肺多發(fā)陰影，2017年10月27日胸部CT示“兩肺紋理增粗，雙肺大片滲出實(shí)變”，外院診斷為“肺結(jié)核”，予抗結(jié)核治療一年，癥狀無改善，2018年7月17日復(fù)查胸部CT(圖2A)示病灶增多。外院查血常規(guī)示白細(xì)胞5.03×109/L,中性粒細(xì)胞百分比39.1%，中性粒細(xì)胞數(shù)1.97×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比18.7%，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.94×109/L；未查IgE。痰涂片未見結(jié)核桿菌。支氣管鏡檢查見雙側(cè)肺各葉段管腔通暢，黏膜光整，見較多黏液膿性痰。

2018年8月13日就診于本院門診，門診肺功能檢查示FEV1 2.06 L，F(xiàn)EV1% Pre 87%，F(xiàn)VC 2.75 L，F(xiàn)VC% Pre 99%，F(xiàn)EV1/FVC 74.8%，肺通氣功能正常，舒張?jiān)囼?yàn)陰性。查血清總IgE 7 890 IU/mL，特異性IgE：煙曲霉>100 kIU/L，6級(jí)；鏈格孢霉 1.07 kIU/L， 2級(jí)；屋塵螨、粉塵螨、貓上皮、狗上皮、屋塵等吸入過敏原及花生、大豆、牛奶、螃蟹等食入過敏原均為陰性?；颊邿o哮喘病史，無過敏性鼻炎史。診斷為ABPA。?？拱A治療，予伊曲康唑膠囊0.2 g，2次/d，潑尼松20 mg/d治療，患者用藥后癥狀明顯改善，2018年9月10日復(fù)查胸部CT(圖2B)示兩肺病灶較前明顯吸收。潑尼松減量，繼續(xù)給予伊曲康唑膠囊0.2 g，2次/d治療。2018年11月13日查血清總IgE 3881 IU/mL，較前有下降，繼續(xù)口服激素聯(lián)合抗真菌治療。2019年1月8日隨訪，癥狀明顯改善，血清總IgE降為正常，復(fù)查胸部CT示兩肺病灶基本吸收。整個(gè)治療過程為潑尼松及伊曲康唑治療6個(gè)月后停藥。目前隨訪中，多次血清總IgE正常范圍，肺功能檢查示通氣功能基本正常，患者無咳嗽咳痰。

2 討論

ABPA的致病菌主要為煙曲霉，其發(fā)病機(jī)制還不完全明確，可能與環(huán)境因素、免疫機(jī)制和遺傳因素等相關(guān)。ABPA的癥狀和體征沒有明顯特異性，最常見癥狀為咳嗽、咳黃膿痰和喘息等，部分患者偶爾咳出棕黑色痰栓。ABPA患者在疾病發(fā)作時(shí)可聞及濕啰音或哮鳴音。ABPA的典型CT表現(xiàn)為中心支氣管擴(kuò)張和高密度黏液，ABPA的支氣管擴(kuò)張主要是由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填、阻塞引起。與普通支氣管擴(kuò)張不同，由黏液栓引起的支氣管擴(kuò)張大多可因黏液栓咳出或吸收致擴(kuò)張的支氣管管徑基本恢復(fù)正常。若病程持續(xù)時(shí)間長可發(fā)展為持續(xù)性的支氣管擴(kuò)張，為持續(xù)性肺損傷的表現(xiàn)之一。

盡早識(shí)別ABPA與改善患者癥狀、延緩支氣管擴(kuò)張的出現(xiàn)和發(fā)展密切相關(guān)。但因ABPA臨床表現(xiàn)無特異性等因素會(huì)被誤診為重癥激素依賴性哮喘、COPD[3]、支氣管擴(kuò)張、肺部占位性病變、肺癌[4]等。無哮喘病史更是造成部分ABPA患者診斷延遲的重要原因之一[5]。有研究者認(rèn)為無哮喘病史的ABPA是單獨(dú)的ABPA疾病亞型[6]，需進(jìn)一步分析研究。

圖1病例1胸部CT
A、B：2018年10月17日胸部CT示兩肺以右肺為主多發(fā)支氣管擴(kuò)張、部分內(nèi)壁增厚伴腔內(nèi)結(jié)節(jié)灶; C、D：2019年4月1日胸部CT示兩肺以右肺為主多發(fā)支氣管擴(kuò)張、部分內(nèi)壁增厚伴腔內(nèi)結(jié)節(jié)灶，周圍肺葉實(shí)變不張

圖2病例2胸部CT
A：2018年7月17日胸部CT示病灶增多; B：2018年9月10日胸部CT示病灶較前吸收

本文報(bào)道的病例1患者被診斷為支氣管擴(kuò)張多年，給予抗細(xì)菌感染、祛痰、平喘等治療，癥狀仍遷延不愈。對(duì)于該支擴(kuò)患者，雖然有中心支擴(kuò)的典型表現(xiàn)，以及咳嗽咳黃痰的典型癥狀，但因?yàn)榛颊邲]有哮喘病史，整個(gè)病程中也沒有明顯喘息，故臨床醫(yī)師沒有給予及時(shí)查血清總IgE以及煙曲霉特異性IgE，延誤了ABPA的診斷。明確ABPA診斷后，應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合伊曲康唑治療，吸入糖皮質(zhì)激素加支氣管擴(kuò)張劑治療后，患者癥狀明顯改善，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血總IgE降至正常水平，但肺功能和肺部影像學(xué)表現(xiàn)改善不明顯。結(jié)合患者既往病史，考慮該患者的ABPA為繼發(fā)于支氣管擴(kuò)張而產(chǎn)生。長期煙曲霉過敏反應(yīng)及支氣管擴(kuò)張，使患者預(yù)后不良，容易使病情反復(fù)加重，需要長期治療。

病例2患者因“反復(fù)咳嗽、咳痰”并兩肺多發(fā)陰影曾被誤診為肺結(jié)核，進(jìn)行抗癆治療一年，癥狀無改善，胸部CT示病灶增多?；颊呒韧鶡o咳嗽、咳痰、喘息癥狀，4年病程中雖然出現(xiàn)喘息癥狀，但多次肺功能檢查示肺通氣功能正常，舒張?jiān)囼?yàn)陰性，后因胸部CT提示肺內(nèi)病變貌似“黏液栓”，結(jié)合患者血常規(guī)提示血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)升高，故給予進(jìn)一步查血總IgE及煙曲霉特異性IgE水平，發(fā)現(xiàn)二者均明顯升高，明確診斷為ABPA，應(yīng)用口服激素聯(lián)合抗真菌治療，患者癥狀明顯改善，兩肺病灶基本吸收，療效顯著。

兩例被漏診和誤診的ABPA，其特點(diǎn)均為患者沒有哮喘病史，在就診過程中沒有及時(shí)考慮到ABPA，提示臨床醫(yī)師應(yīng)警惕沒有哮喘病史的ABPA。對(duì)于慢性咳嗽、咳黏液膿痰，胸部CT提示中心支擴(kuò)，黏液栓的患者，即使沒有哮喘病史，也應(yīng)考慮到ABPA的可能，需盡早進(jìn)行血清總IgE、煙曲霉特異性IgE等相關(guān)檢查并結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，對(duì)于診斷明確的患者，應(yīng)盡早采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療，可清除定植在氣道內(nèi)的煙曲菌，從而減輕煙曲菌抗原引起的變態(tài)反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，做到早期診斷、早期治療，防止ABPA患者進(jìn)展為不可逆性肺結(jié)構(gòu)的破壞，以改善ABPA患者的預(yù)后。