盧鵬 成君 路希維 劉二勇 周林 陸偉

世界衛(wèi)生組織有一個宏偉的目標(biāo)，就是在2035年在全球范圍內(nèi)終止結(jié)核病的流行[1]。然而，以目前結(jié)核病發(fā)病率下降的速度(每年1%～2%)，這一目標(biāo)是無法實現(xiàn)的[2]。結(jié)核病是一種慢性傳染病，它的傳播也離不開傳染源、傳播途徑和易感人群3個環(huán)節(jié)。早期發(fā)現(xiàn)和治療傳染源仍是目前結(jié)核病控制的主要措施，然而，僅依靠該措施，要在2035年終止結(jié)核病流行是不可能的[3]，消除結(jié)核病的目標(biāo)將遙遙無期，必須在整合和優(yōu)化現(xiàn)有防控策略的基礎(chǔ)上，增加和強(qiáng)化新的干預(yù)措施。因此，加強(qiáng)感染控制以切斷傳播途徑、增強(qiáng)對易感人群的保護(hù)等措施，在加速遏制結(jié)核病的進(jìn)程中，顯得越來越重要。

加強(qiáng)易感人群保護(hù)的措施主要包括為兒童接種卡介苗、對發(fā)病風(fēng)險高的結(jié)核分枝桿菌感染者進(jìn)行預(yù)防性治療。兒童接種卡介苗早在20世紀(jì)已納入我國計劃免疫范疇，但卡介苗對兒童重癥結(jié)核病具有預(yù)防作用，對成年人結(jié)核病作用有限。全球約90%的結(jié)核病患者是成年人[4]，老年患者所占比例較高，而大多數(shù)的老年結(jié)核病是內(nèi)源性復(fù)燃引起[5]，如何找到感染者并進(jìn)行干預(yù)、預(yù)防其發(fā)展成為結(jié)核病患者就顯得尤為重要。

發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌感染者并進(jìn)行干預(yù)，這對于減輕結(jié)核病負(fù)擔(dān)和實現(xiàn)2035年終結(jié)結(jié)核病策略至關(guān)重要[6]。 據(jù)估計，在全球范圍內(nèi)，每4人中就有1人感染結(jié)核分枝桿菌，在這些人中每年都會有一定比例發(fā)展為結(jié)核病患者，這意味著今后將出現(xiàn)大量結(jié)核病患者[7]。據(jù)估算，如果我們每年治療14%的結(jié)核感染者，那么到2050年，在不進(jìn)行任何額外干預(yù)的情況下，結(jié)核病發(fā)病率將從2010年記錄的1280/100萬下降到20/100萬[8]。因此，WHO在遏制結(jié)核病策略中，已經(jīng)將預(yù)防性治療作為降低全球結(jié)核病疫情的一個重要的措施。在結(jié)核病發(fā)病率極低的發(fā)達(dá)國家，預(yù)防性服藥已全面展開。像我國這樣的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，對所有感染者進(jìn)行干預(yù)，既無科學(xué)性，也無可操作性，更不符合成本-效益。因此，科學(xué)定位我國的結(jié)核分枝桿菌感染人群中的結(jié)核病高危人群，并積極地對其開展預(yù)防性服藥，對加速降低和控制我國結(jié)核病疫情具有重要意義。

WHO推薦的應(yīng)開展結(jié)核感染檢測和治療的高危人群

WHO在2018年發(fā)布了Latenttuberculosisinfection:updatedandconsolidatedguidelinesforprogrammaticmanagement[9]，詳細(xì)介紹了推薦開展結(jié)核感染檢測和預(yù)防性服藥的人群，包括以下幾類。

1.HIV感染者：(1)攜帶HIV的成年人、青少年、兒童和嬰兒。HIV感染者中，結(jié)核菌素皮膚試驗未知或陽性，且不太可能患有活動性結(jié)核病的成年人和青少年，應(yīng)對其進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。(2)與結(jié)核病患者有過接觸的嬰兒HIV感染者，如果沒有患有結(jié)核病的證據(jù)，應(yīng)接受6個月的異煙肼方案進(jìn)行預(yù)防性治療。(3)在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，沒有患有結(jié)核病的證據(jù)，且未與結(jié)核病患者接觸的>1歲的兒童，應(yīng)接受6個月的異煙肼方案進(jìn)行預(yù)防性治療。

2.HIV陰性的家庭密切接觸者：(1)HIV陰性的5歲以下的家庭密切接觸者，如果沒有患有結(jié)核病的證據(jù)，應(yīng)接受6個月的異煙肼方案進(jìn)行預(yù)防性治療。(2)在結(jié)核病發(fā)病率低的國家中，成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，如果沒有證據(jù)表明其患有結(jié)核病，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性結(jié)核感染檢測和治療。(3)在結(jié)核病發(fā)病率高的國家中，≥5歲的兒童、青少年和成年人家庭密切接觸者，如果沒有證據(jù)表明其患有結(jié)核病，可給予結(jié)核病預(yù)防性治療。

3.其他HIV陰性的高危人群：(1)開始進(jìn)行抗腫瘤壞死因子治療，接受透析治療，準(zhǔn)備器官移植或血液移植、矽肺等患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)核感染檢測和治療。(2)在結(jié)核病發(fā)病率低的國家，可以考慮對囚犯、衛(wèi)生工作者、結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的移民、無家可歸者和非法藥物使用者進(jìn)行系統(tǒng)化的結(jié)核感染檢測和治療。(3)不建議對糖尿病患者、有害飲酒者、吸煙者和低體質(zhì)量者進(jìn)行結(jié)核感染檢測，除非他們已經(jīng)包括在上述建議中。

在正確解讀WHO指南的基礎(chǔ)上形成結(jié)核感染檢測和干預(yù)的中國方案

WHO指南推薦的結(jié)核感染檢測和治療的高危人群，是基于目前所能獲得的證據(jù)，對每一類推薦人群都給出了證據(jù)和推薦的強(qiáng)度，科學(xué)性強(qiáng)，爭議較小。但是，毋庸置疑的是，WHO的指導(dǎo)性推薦，除了研究證據(jù)外還考慮了在全球應(yīng)用中的普適性，未對每個國家的情況做個體化的分析；因此，其推薦的適用人群可能并不適用于所有的國家和地區(qū)，同時也不可能包含每個國家的所有高危人群。中國作為一個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，應(yīng)對WHO的指南有一個正確的解讀，不能全盤照搬照抄，而應(yīng)結(jié)合實際情況形成適合于我國的結(jié)核感染檢測和干預(yù)方案。

一、HIV感染者的結(jié)核感染檢測與干預(yù)

WHO對HIV感染者干預(yù)的基本原則是對所有的HIV感染者(包括嬰兒、兒童和成年人)都應(yīng)該開展結(jié)核感染檢測，只要確定陽性或者感染狀態(tài)未知，且不是活動性結(jié)核病患者，就需要開展抗結(jié)核藥物的預(yù)防性治療。這一條在世界各國的情況都類似，具有普適性，我國應(yīng)遵循這一原則，盡快實施和推廣HIV感染者的結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療工作。

二、HIV陰性的家庭密切接觸者的結(jié)核感染檢測與干預(yù)

WHO對這一人群的結(jié)核感染檢測與干預(yù)原則是5歲以下的家庭密切接觸者，只要沒有患結(jié)核病的證據(jù)，就應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性治療。低發(fā)病率國家(發(fā)病率<100/10萬)的成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，應(yīng)先進(jìn)行結(jié)核感染檢測，確定感染者開展預(yù)防性治療。而高發(fā)病率國家(發(fā)病率>100/10萬)的成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，有條件地進(jìn)行結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療[10]。

注：每個柱狀圖代表所在年份全國肺結(jié)核報告發(fā)病例數(shù)，柱狀圖下部淺色部分代表學(xué)生占該年度全人群的比例(%)；本圖資料與數(shù)據(jù)來源于2009—2018年《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《傳染病報告信息管理系統(tǒng)》圖1 2009—2018年全國肺結(jié)核報告發(fā)病例數(shù)-人群分類構(gòu)成

我國情況比較特殊，目前我國的結(jié)核病發(fā)病率約為61/10萬，總體上屬于低發(fā)病率國家；但我國地域遼闊，各地區(qū)之間的發(fā)病率相差巨大，高的地區(qū)在200/10萬以上，低的地區(qū)在30/10萬以下。同時，我國又是發(fā)病率快速下降的國家，10年前我國的結(jié)核病總體發(fā)病率還高于100/10萬；所以，我國存在大量既往感染結(jié)核的人群，這部分人群中的很多人結(jié)核感染檢測可呈陽性，但并非新近感染，對其進(jìn)行預(yù)防性服藥沒有必要。因此，我國HIV陰性的家庭密切接觸者的結(jié)核感染情況非常復(fù)雜，不能直接應(yīng)用WHO推薦的低發(fā)病率或者高發(fā)病率國家的相關(guān)推薦建議，必須結(jié)合我國的實際情況制定正確的干預(yù)方案。

基于我國實際情況，我們認(rèn)為對于5歲以下的兒童家庭密切接觸者，開展結(jié)核感染檢測和干預(yù)是沒有爭議的。對于其他成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，應(yīng)根據(jù)各地發(fā)病率、感染率的差異及變化趨勢，有區(qū)別和針對性地開展檢測和干預(yù)。

三、其他HIV陰性的高危人群的結(jié)核感染檢測與干預(yù)

對于使用抗腫瘤壞死因子治療、接受透析治療、器官移植、矽肺患者及使用免疫抑制劑的患者，世界各國情況都相似，也具有普適性，我國應(yīng)遵循這一原則，盡快開展結(jié)核感染的檢測和預(yù)防性治療的試點工作。

WHO還建議在結(jié)核病發(fā)病率低的國家，可以考慮對囚犯、衛(wèi)生工作者、結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的移民、無家可歸者和非法藥物使用者進(jìn)行系統(tǒng)化的結(jié)核感染檢測和治療。雖然我國總體屬于低發(fā)病率國家，但基于不同地區(qū)發(fā)病率的巨大差異和近年來發(fā)病率變化的程度，還需對這部分人群的結(jié)核感染檢測和干預(yù)進(jìn)行研究，在進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的基礎(chǔ)上制定干預(yù)策略和方案。

四、我國在學(xué)校肺結(jié)核患者密切接觸者中開展結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療的必要性

WHO的指南中，沒有明確提及在學(xué)生人群中開展結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療，國內(nèi)有學(xué)者和臨床醫(yī)生對在學(xué)校開展與肺結(jié)核患者密切接觸學(xué)生的結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療提出質(zhì)疑，認(rèn)為在學(xué)校中開展預(yù)防性治療存在過度醫(yī)療的問題，筆者觀點與其相反，將從以下幾個方面進(jìn)行闡述。

(一)學(xué)生人群是不是我國結(jié)核病的高危人群？

1.學(xué)生人群是我國結(jié)核病的高危人群：如圖1所示，從2009—2018年，學(xué)生報告肺結(jié)核患者占全人群肺結(jié)核患者的比率在2015年達(dá)到最低值，其后逐年升高。此外，結(jié)核分枝桿菌感染者終身發(fā)病的概率在成年人是5%～10%，主要集中在感染后的2年內(nèi)[11-12]；而兒童感染者的發(fā)病概率劇增， 1歲以下是23%～43%， 1～5歲是11%～24%， 6～10歲是8%～25%， 11～15歲是16%[13]。兒童感染結(jié)核分枝桿菌后，在12歲之后結(jié)核發(fā)病率逐漸增加，在19歲達(dá)到高峰，其后逐漸下降，在24歲達(dá)到成年人發(fā)病率的穩(wěn)定水平[14]。發(fā)病風(fēng)險峰值發(fā)生在學(xué)齡前兒童、青少年及成年早期。由此可見，學(xué)生群體的感染人群發(fā)展成為活動性肺結(jié)核的可能性更大，學(xué)生人群是我國結(jié)核病的高危人群。

注：本圖資料與數(shù)據(jù)來源于2009—2018年《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《傳染病報告信息管理系統(tǒng)》圖2 2009—2018年全國肺結(jié)核報告發(fā)病率(/10萬)

2.學(xué)生結(jié)核病發(fā)病率趨勢值得重視：如圖2所示，從2009—2018年，在全人群結(jié)核病發(fā)病率下降的同時，近幾年學(xué)生結(jié)核病發(fā)病率卻有上升趨勢；這與我國現(xiàn)在加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病防控工作、加大發(fā)現(xiàn)力度有一定關(guān)系，但究其原因還是與學(xué)生這個特殊群體有關(guān)。學(xué)生學(xué)習(xí)壓力大，負(fù)擔(dān)重，長期處于精神緊張的狀態(tài)，同時生活不規(guī)律、休息不足、缺乏鍛煉等情況普遍存在。此外，學(xué)生多處于青春期發(fā)育階段，生長發(fā)育快，機(jī)體免疫功能不完善，一旦被結(jié)核分枝桿菌感染后，極易發(fā)展成為活動性結(jié)核病[15]。同時，很多學(xué)生更注重學(xué)校課程的學(xué)習(xí)，對于學(xué)校開展的結(jié)核病防治知識的宣傳教育關(guān)注較少，對于結(jié)核病防治的核心知識了解甚少。在因病情嚴(yán)重而就診時，有的學(xué)生因為害怕影響學(xué)業(yè)，并未如實告知自己的身份，造成結(jié)核病在學(xué)校內(nèi)的傳播。

(二)如何正確理解家庭密切接觸者？

圖3 學(xué)生密切接觸者預(yù)防性服藥與結(jié)核病發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖

1.學(xué)生密切接觸者的特點：在我國，學(xué)生尤其是中學(xué)生和大學(xué)生，學(xué)生之間的每天接觸時間超過10 h，寄宿學(xué)生甚至超過20 h，其與學(xué)生患者密切接觸的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一般家庭接觸者。

2.WHO家庭密切接觸者的真正含義：在WHO 指南的定義中明確指出，在指示病例開始抗結(jié)核藥物治療前的3個月中，與指示病例在一個封閉的生活空間相處1個或多個夜晚，或者白天長時間頻繁接觸的人。所以WHO 的家庭密切接觸者，實際上并不是中國概念里的家庭，而是建筑上的一個概念。同時，WHO也明確指出“家庭”的定義有很大的不同，必須適應(yīng)當(dāng)?shù)氐膶嶋H情況[16]。在中國，寄宿制學(xué)校的比例非常高，很多學(xué)生大部分的時間都是在學(xué)校度過，比在家庭內(nèi)待的時間更長，與家庭內(nèi)接觸程度相比，他們在學(xué)校內(nèi)接觸的時間更長。因此，在中國，將學(xué)校內(nèi)密切接觸的人群與家庭內(nèi)密切接觸的人群區(qū)別對待是不科學(xué)的。

3.學(xué)校密切接觸者預(yù)防性治療的效果：多項研究表明，預(yù)防性服藥的保護(hù)率在60%～90%之間，這些研究的結(jié)果多來自于國外的研究。為了解國內(nèi)學(xué)生預(yù)防性服藥的有效性，筆者對在學(xué)校篩查中結(jié)核菌素皮膚試驗強(qiáng)陽性的密切接觸者進(jìn)行預(yù)防性治療的效果進(jìn)行了一個簡單的Meta分析，發(fā)現(xiàn)未接受預(yù)防性服藥的學(xué)生密切接觸者的發(fā)病風(fēng)險是接受預(yù)防性服藥學(xué)生的4.23倍(95%CI:3.09～5.79，P<0.0001；圖3)。

此外，學(xué)生這一群體具有一定特殊性，他們的主要活動場所在學(xué)校，一旦發(fā)現(xiàn)感染，在學(xué)校內(nèi)和家庭內(nèi)新近感染的可能性非常大，預(yù)防性治療的效果較好，也使在學(xué)校這個場所開展預(yù)防性治療工作具有更好的健康收益和社會效益。無論是從結(jié)核病流行病學(xué)角度還是社會學(xué)角度分析，在沒有新的有效的結(jié)核病疫苗問世之前，對結(jié)核分枝桿菌感染人群尤其是類似于學(xué)生的在聚集場所內(nèi)的高危人群開展預(yù)防性治療，是降低結(jié)核病發(fā)病率的重要手段[2, 29-30]。

潛伏性結(jié)核感染(LTBI)檢測

由于目前判斷LTBI的方法在檢測敏感度、特異度及實施上受各種因素影響，診斷LTBI尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。目前常用檢測方法包括：結(jié)核菌素皮膚試驗及γ-干擾素釋放試驗。

一、結(jié)核菌素皮膚試驗

結(jié)核菌素皮膚試驗所需費用較少，操作簡單易行，是目前判斷LTBI的主要方法。結(jié)核菌素純蛋白衍生物與舊的結(jié)核菌素相比, 具有純度高、敏感度高、全身反應(yīng)較少等優(yōu)點,臨床上診斷結(jié)核感染而進(jìn)行的結(jié)核菌素皮膚試驗?zāi)壳巴ǔ２捎媒Y(jié)核菌素純蛋白衍生物。在卡介苗接種地區(qū)和(或)非結(jié)核分枝桿菌感染高發(fā)地區(qū)以結(jié)核菌素皮膚試驗硬節(jié)平均直徑≥10 mm作為結(jié)核分枝桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)。對HIV陽性、接受免疫抑制劑治療>1個月和與涂片陽性肺結(jié)核患者有密切接觸而未接種卡介苗的5歲以下兒童，結(jié)核菌素皮膚試驗硬節(jié)平均直徑≥5 mm 應(yīng)視為感染。

二、γ-干擾素釋放試驗

γ-干擾素釋放試驗是檢測結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激T細(xì)胞產(chǎn)生的γ-干擾素，以判斷是否存在結(jié)核分枝桿菌感染。目前，最常用的檢測方法有兩種：一類是基于酶聯(lián)免疫吸附試驗，檢測全血γ-干擾素水平；另一類是基于酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)，檢測結(jié)核分枝桿菌特異性效應(yīng)T細(xì)胞斑點數(shù)。γ-干擾素釋放試驗陽性說明存在結(jié)核分枝桿菌感染。

此外，國內(nèi)已成功研制出重組結(jié)核分枝桿菌融合蛋白[早期分泌抗原靶6(ESAT6)-培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP10)，EC]皮試試劑，該方法充分結(jié)合了結(jié)核菌素皮膚試驗和γ-干擾素釋放試驗的所有優(yōu)點，檢測成本低、操作簡便、適宜大規(guī)模人群和基層使用，可以有效鑒別卡介苗接種與結(jié)核分枝桿菌感染[31]。

結(jié) 語

以患者為中心，發(fā)現(xiàn)和治愈所有的肺結(jié)核患者，仍然是終止結(jié)核病流行的最基本策略。但是，隨著我國的社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和結(jié)核病總體疫情的下降，僅僅依靠這一策略已不足以更快地降低疫情，亟需增加新的干預(yù)策略和措施，以治療肺結(jié)核患者為重點的控制策略勢必會逐步擴(kuò)展到對新感染人群進(jìn)行預(yù)防性治療。當(dāng)然，要啟動實施和逐步擴(kuò)展，還有很長的路要走，我們現(xiàn)在能做的而且必須要做的就是確定結(jié)核感染人群中的高危人群，有的放矢地開展預(yù)防性治療。

綜上所述，結(jié)合WHO的相關(guān)指南和我國的實際情況，對我國開展結(jié)核感染檢測和預(yù)防性治療的對象推薦如下：(1)與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的 5 歲以下兒童結(jié)核感染者。(2)HIV感染者及艾滋病患者中的結(jié)核感染者，或結(jié)核感染檢測未檢出陽性但臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行預(yù)防性治療的個體。(3)與活動性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生感染者。(4)其他人群，包括結(jié)核分枝桿菌感染者中需使用腫瘤壞死因子治療、長期應(yīng)用透析治療、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者，以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的結(jié)核感染者。

目前，在我國開展預(yù)防性治療還面臨諸多問題，上述應(yīng)該開展預(yù)防性服藥的對象還沒有對其全面開展檢測和干預(yù)[32]。導(dǎo)致該局面形成的原因，一是不少醫(yī)務(wù)人員對預(yù)防性服藥工作沒有清晰和堅定的認(rèn)識，對應(yīng)干預(yù)對象的健康教育不夠，有時甚至勸其放棄預(yù)防性治療。二是對結(jié)核感染干預(yù)的健康教育嚴(yán)重不足，對預(yù)防性服藥的必要性和益處宣傳過少，而對其藥物不良反應(yīng)宣傳過度；故我們必須科學(xué)制訂健康教育宣傳方案，提高公眾對結(jié)核病和預(yù)防性服藥的認(rèn)識。三是中國預(yù)防性服藥的相關(guān)研究極少，應(yīng)開展短程、更具安全性的預(yù)防性服藥方案的研究，對預(yù)防性服藥的實施狀況及其效果進(jìn)行包含衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)在內(nèi)的評價。

結(jié)核感染的預(yù)防性服藥在我國處于剛剛開啟的階段，盡管步履艱難，但只要我們統(tǒng)一認(rèn)識，科學(xué)部署，找到適合中國實情的干預(yù)方案，積極地、一步步地去開展工作，一定會逐步扭轉(zhuǎn)目前在預(yù)防性服藥實施方面的窘境，使其成為降低結(jié)核病疫情的另一把利劍，助力實現(xiàn)“End TB”的宏偉目標(biāo)。