范欣欣 吳迪 林友飛 陳曉紅

Wang等[1]將有血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)或肝臟穿刺培養(yǎng)陽性，或2個不相鄰器官明確結(jié)核病灶的患者定義為播散性結(jié)核病。本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，根據(jù)尸檢研究的數(shù)據(jù)，漏診率可高達(dá)33%～80%。自然免疫功能低下和獲得性特異性免疫功能低下者是結(jié)核病的易感人群，如嬰幼兒、老年人、HIV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病患者等。目前，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注腫瘤壞死因子α(TNF-α)拮抗劑所引起的結(jié)核病。國內(nèi)外關(guān)于應(yīng)用TNF-α拮抗劑致結(jié)核病的報道多見，其中多數(shù)為利妥昔單克隆抗體(簡稱“單抗”)、英夫利昔單抗，由阿達(dá)木單抗導(dǎo)致的播散性結(jié)核病，國內(nèi)未見報道。福建省福州肺科醫(yī)院于2019年6月收治1例采用阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎后出現(xiàn)播散性結(jié)核病的患者，筆者對其臨床診治過程進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高對本病的認(rèn)識。

病例資料

圖1 患者2019年1月31日在福州某三甲醫(yī)院攝骨盆平片+胸腰椎正位片，顯示雙骶髂關(guān)節(jié)間隙及所攝胸、腰椎改變，符合強(qiáng)直性脊柱炎圖2 患者2019年1月31日在福州某三甲醫(yī)院攝頸椎+胸椎正位片，顯示頸、胸椎改變，考慮強(qiáng)直性脊柱炎 圖3 患者抗結(jié)核藥物治療前(2019年6月20日)在福建省福州肺科醫(yī)院行胸部CT增強(qiáng)掃描，顯示雙肺彌漫性結(jié)節(jié)狀影及散在斑片狀影，右肺中葉支氣管管壁增厚、管腔狹窄，雙側(cè)胸腔積液 圖4 患者抗結(jié)核藥物治療前(2019年6月20日)在福建省福州肺科醫(yī)院行腹部CT增強(qiáng)掃描，顯示脾臟內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影 圖5 患者2019年6月18日在福建省福州肺科醫(yī)院行左下胸膜活檢，病理顯示局灶肉芽腫性炎伴壞死(HE ×50)圖6 患者抗結(jié)核藥物治療5個月后(2019年12月18日)行CT復(fù)查，并進(jìn)行治療前后對比，顯示患者雙肺病灶較治療前縮小、吸收，縱隔內(nèi)部分淋巴結(jié)腫大較前縮小，右肺中葉增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，雙側(cè)胸腔積液已吸收，雙肺已復(fù)張 圖7 患者抗結(jié)核藥物治療5個月后(2019年12月18日)行CT復(fù)查，并進(jìn)行治療前后對比，顯示脾臟內(nèi)仍有多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影

患者，男，28歲。2008年于福州某三甲醫(yī)院診斷為“強(qiáng)直性脊柱炎(圖1，2)”，給予“柳氮磺吡啶腸溶片、塞來昔布膠囊、鹽酸乙哌立松片”等治療，背痛、髖關(guān)節(jié)痛、腰骶部晨僵等癥狀改善不明顯，于2019年3月14日至該院復(fù)診，給予“阿達(dá)木單抗”1次/2周進(jìn)行治療，疼痛減輕；于2019年5月31日，第6次行阿達(dá)木單抗輸注后的第2天，患者出現(xiàn)咳嗽、氣促、腹脹，伴發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，考慮“結(jié)核可能”，遂停用阿達(dá)木單抗，于2019年6月10日轉(zhuǎn)診我院?；颊呒韧鶡o結(jié)核病病史，否認(rèn)結(jié)核病患者密切接觸史。入院體檢：體溫39 ℃，脈搏118次/min，呼吸頻率21次/min，血壓105/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，頸軟，氣管居中，雙下肺呼吸音低，雙下肺叩診濁音，腹膨隆，腹部壓痛，無反跳痛。脊柱正直，體位強(qiáng)直，無側(cè)彎，頸曲、腰曲、骶曲消失，腰曲附近壓痛明顯，腰背部及頸部活動受限。胸部CT平掃+增強(qiáng)掃描及腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描顯示：(1)雙肺病灶、右肺中葉支氣管、脾臟，考慮結(jié)核；(2)胸腔、腹腔、盆腔、心包積液；(3)強(qiáng)直性脊柱炎；(4)縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大，腹膜后、盆腔淋巴結(jié)增大(圖3，4)。我院血常規(guī)檢查顯示：白細(xì)胞3.67×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L；括號中表示正常范圍，下同)，中性粒細(xì)胞3.05×109/L(1.8×109/L～6.3×109/L)。C反應(yīng)蛋白51.97 mg/L(<10.00 mg/L)，血紅細(xì)胞沉降率52 mm/1 h(0～15 mm/1 h)，痰涂片找抗酸桿菌陰性。全身彩色超聲檢查顯示：雙側(cè)鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，脾結(jié)核待排除，腹腔、胸腔、心包積液。血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性。6月11日行腹腔閉式引流，6月18日行左側(cè)胸腔閉式引流及胸膜活檢，胸、腹腔積液常規(guī)示滲出液，腹腔積液腺苷脫氨酶84.27 U/L(4～24 U/L)，胸腔積液腺苷脫氨酶68.78 U/L(4～24 U/L)，左側(cè)胸膜組織病理顯示局灶肉芽腫性炎伴壞死，過碘酸-雪夫染色(PAS染色)及抗酸、六胺銀、網(wǎng)狀纖維染色陰性，形態(tài)學(xué)考慮結(jié)核(圖5)。氣管鏡檢查，鏡下見右肺中葉支氣管白色壞死物堵塞，管腔堵塞，管腔明顯狹窄。在纖維支氣管鏡下于右肺中葉行支氣管刷檢、肺泡灌洗術(shù)，結(jié)果灌洗液找抗酸桿菌++，纖維支氣管鏡刷檢涂片抗酸桿菌++，右肺中葉支氣管肺泡灌洗液TB-DNA、TB-RNA檢測陽性。結(jié)合臨床癥狀及胸部+腹部CT、彩色超聲、支氣管鏡檢查所見，診斷為“播散性結(jié)核病(雙肺、右側(cè)支氣管、胸腔、腹腔、心包、縱隔淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)、脾)”。6月14日開始按“3H-R-Z-E/9H-R-E”方案(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)進(jìn)行抗結(jié)核治療，輔以異煙肼支氣管霧化吸入治療。6月15日高熱退去，隨后咳嗽、咳痰、氣促癥狀好轉(zhuǎn)，胸、腹腔積液明顯吸收。我院12月18日CT復(fù)查示：雙肺病灶較前縮小、吸收，縱隔內(nèi)部分淋巴結(jié)腫大較前縮小，右肺中葉增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，雙側(cè)胸腔積液已吸收，雙肺已復(fù)張，胸腔積液吸收(圖6，7)，2019年12月復(fù)查示療效較好?；颊邚?qiáng)直性脊柱炎同時處于治療中，9月份改為沙利度胺(50 mg/次，1次/d)、依托考昔(60 mg/次，1次/d)、骨化三醇(0.5 μg/次，1次/d)、匹多莫德(0.4 g/次，2次/d)等藥物進(jìn)行治療。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“adalimumab”和“disseminated tuberculosis”為檢索詞對PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，以“阿達(dá)木單抗”和“播散性結(jié)核病”為檢索詞通過萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)對中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時間截止到2019年9月，經(jīng)過篩選剔除，共獲取相關(guān)文獻(xiàn)34篇，其中中文文獻(xiàn)0篇，英文文獻(xiàn)34篇。刪去重復(fù)的文獻(xiàn)并剔除可能為阿達(dá)木單抗以外的TNF-α致播散性結(jié)核病及TNF-α致其他播散性疾病的報道，共篩選出具備詳細(xì)病例資料的文獻(xiàn)8篇，共獲得8例患者，加上本例，共9例患者。其中，男3例，女6例；年齡9～75歲，平均(50.44±25.19)歲。見表1。

基礎(chǔ)疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(3例)、銀屑病(2例)、滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨髓炎綜合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome，SAPHO綜合征；2例)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(1例)、強(qiáng)直性脊柱炎(1例)，在提供的資料里面播散性結(jié)核病可累及肺、腹膜、肝、脾、支氣管、顱腦、淋巴結(jié)，少數(shù)累及消化道，分別通過肝活檢[2]、痰涂片檢測[3]、痰液和腹腔積液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性[4]及胃液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性[5]確診。本研究報道的1例患者播散性結(jié)核病累及肺、胸膜、腹膜、肝、脾、支氣管、淋巴結(jié)，特點與上述患者相符，確診手段為胸膜活檢組織的病理、痰及肺泡灌洗液基因檢測結(jié)果陽性，雖然未進(jìn)一步行肝、脾、淋巴結(jié)等處活檢，但結(jié)合患者臨床癥狀及CT掃描及彩色超聲等檢查，可臨床診斷為播散性結(jié)核病。檢索到的文獻(xiàn)中4例患者開始使用阿達(dá)木單抗治療之前的結(jié)核病篩查試驗結(jié)果為陰性[4-6,8]，1例既往有抗結(jié)核藥物治療史[7]，1例曾行預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療[6]，3例有與結(jié)核病患者的密切接觸史[3,5,7]，而本研究報道的1例患者既往無抗結(jié)核藥物治療史，亦無與結(jié)核病患者的接觸史，使用阿達(dá)木單抗治療前曾行胸部X線攝影未見異常，診斷為播散性結(jié)核病后即開始行抗結(jié)核藥物治療。檢索到的文獻(xiàn)中，4例轉(zhuǎn)歸良好[2-3,6-7]，其中1例發(fā)熱減退[2]；1例癥狀改善，痰菌陰轉(zhuǎn)[3]；1例行抗結(jié)核藥物治療5個月后銀屑病病灶持續(xù)改善，再次使用阿達(dá)木單抗治療無不良反應(yīng)[6]；1例胸部、顱內(nèi)病灶吸收，膝蓋關(guān)節(jié)炎痊愈[7]。3例轉(zhuǎn)歸差，其中1例病情持續(xù)進(jìn)展，并發(fā)消化道出血[4]；1例顱內(nèi)病灶持續(xù)進(jìn)展[8]；1例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，最終死亡[5]。還有1例患者轉(zhuǎn)歸不明[9]。本研究報道的1例播散性結(jié)核病患者，確診結(jié)核病后即開始行規(guī)則抗結(jié)核藥物治療，抗結(jié)核藥物治療1周后患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱；治療第5個月，CT復(fù)查顯示“肺部病變減少，縱隔內(nèi)部分淋巴結(jié)腫大較前縮小，增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，胸、腹腔積液明顯吸收”。提示本例患者的療效較佳，目前仍處于規(guī)則的抗結(jié)核藥物治療中。

表1 文獻(xiàn)報告的8例播散性結(jié)核病患者的資料

討 論

一、生物制劑與風(fēng)濕免疫性疾病的關(guān)系

TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬、抗感染、抗腫瘤等作用，參與機(jī)體正常的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。TNF-α拮抗劑可通過阻斷TNF-α進(jìn)而發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用，對多數(shù)風(fēng)濕免疫性疾病具有良好的治療效果。目前應(yīng)用的TNF-α拮抗劑有兩大類，分別為TNF-α單抗(如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗)和TNF-α可溶性受體(如依那西普)。

阿達(dá)木單抗是首個成功開發(fā)的重組全人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)，對可溶性TNF-α具有很高的親和力，通過阻斷TNF-α與其受體P55和P75的相互作用可有效抵消TNF-α的生物學(xué)功能[10]，從而使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的病情得到改善[11]。本例患者罹患強(qiáng)直性脊柱炎10余年，初期給予非甾體類抗炎藥及改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)等治療后癥狀改善不明顯，改用生物制劑后初期病情得到改善，也提示此類藥物可用于治療活動性或?qū)寡姿幹委煙o效的強(qiáng)直性脊柱炎。

二、生物制劑與結(jié)核病的關(guān)系

1.發(fā)病機(jī)制和患病風(fēng)險：結(jié)核分枝桿菌感染人體后是否發(fā)病，與人體的免疫狀態(tài)存在重要的關(guān)系。其中，起主要作用的是細(xì)胞免疫，效應(yīng)Th1細(xì)胞及其所產(chǎn)生包括TNF-α在內(nèi)的細(xì)胞因子發(fā)揮了重要的作用，尤其在促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌感染周圍肉芽腫的形成方面，而TNF-α拮抗劑阻斷了這種作用；另有文獻(xiàn)報道，TNF-α拮抗劑還可以減少分枝桿菌記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，從而降低對結(jié)核病的防御能力。因而使用TNF-α拮抗劑的患者更容易出現(xiàn)結(jié)核病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病患者,其結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險明顯高于普通人群，約為普通人群的2～16倍[12-13]。而TNF-α拮抗劑的應(yīng)用可能進(jìn)一步增加了此類患者罹患結(jié)核病的風(fēng)險。有一項西班牙的研究數(shù)據(jù)顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病的患病率比普通人群高4倍[14]，而TNF-α拮抗劑治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其結(jié)核病患病率增加至普通人群的12～20倍[15]。

2.治療前篩查及預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療：目前潛伏性結(jié)核感染尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》[11]建議潛伏性結(jié)核感染篩查手段包括：(1)詳細(xì)詢問結(jié)核病相關(guān)病史；(2)胸部X線攝影；(3)結(jié)核菌素皮膚試驗；(4)γ干擾素釋放試驗。從文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的結(jié)果來看，有與結(jié)核病患者密切接觸史者為3例(3/9)，提示播散性結(jié)核病與普通結(jié)核病患者相似，詳細(xì)詢問病史有助于明確診斷。Pyo等[16]研究顯示，目前有關(guān)結(jié)核菌素皮膚試驗和γ干擾素釋放試驗在風(fēng)濕免疫性疾病患者中進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染檢測的準(zhǔn)確性并不一致，因而，單一檢測可能存在漏診風(fēng)險。篩選出的文獻(xiàn)加上本例，共9例患者，在使用阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療前無一例同時使用胸部X線攝影、結(jié)核菌素皮膚試驗及γ干擾素釋放試驗3種方法聯(lián)合檢測判斷患者是否為潛伏性結(jié)核感染者，一方面提示某些醫(yī)生對該藥引起結(jié)核病的認(rèn)識尚不充足，另一方面也提示治療前篩查不夠充分；若采用3種方法聯(lián)合檢測，有可能更早發(fā)現(xiàn)潛伏性結(jié)核感染者，從而進(jìn)行早期干預(yù)。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及筆者臨床經(jīng)驗，提示治療前使用3種方法聯(lián)合檢測可能是更優(yōu)的篩查手段。接受阿達(dá)木單抗治療前，篩查出潛伏性結(jié)核感染者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療，方案可參考《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》[11]，活動性結(jié)核病患者則應(yīng)轉(zhuǎn)專科醫(yī)院給予規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療。

3.臨床表現(xiàn)及診斷：結(jié)合本例患者并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)可發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗致播散性結(jié)核病多發(fā)生于中老年人。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，35歲以上的人群結(jié)核病患病率隨著年齡的增加持續(xù)上升，在70～75歲達(dá)到高峰，結(jié)核病多發(fā)于中老年患者[17]。9例患者中，播散性結(jié)核病可以累及肺、腹膜、肝、脾、支氣管、顱腦、淋巴結(jié)，少數(shù)可累及消化道，提示此類患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期缺乏特異性，容易出現(xiàn)延遲診斷。TNF-α拮抗劑阻斷了結(jié)核分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，可能是造成結(jié)核病播散的原因。治療過程中應(yīng)及早檢查，早期診斷，密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)[18]，必要時行全身多系統(tǒng)篩查，降低TNF-α拮抗劑治療患者發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險。與普通結(jié)核病患者相似，9例患者的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及分子生物學(xué)方法陽性率均優(yōu)于抗酸桿菌涂片，所以多種方式的聯(lián)合檢測有助于患者的早期診斷。特異性影像學(xué)征象在9例患者中有所表現(xiàn)者高達(dá)7例，意味著治療過程中積極行影像學(xué)篩查有助于結(jié)核病的早期診斷。必要時可通過內(nèi)科胸腔鏡、氣管鏡等有創(chuàng)性操作獲取病原學(xué)證據(jù)以期盡早實現(xiàn)明確診斷。

4.治療及轉(zhuǎn)歸：9例患者中，5例患者轉(zhuǎn)歸良好，3例轉(zhuǎn)歸較差(最終死亡1例)，1例轉(zhuǎn)歸不明。提示與普通結(jié)核病相似，發(fā)生播散性結(jié)核病后，應(yīng)立即停用TNF-α拮抗劑，盡早進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療，多數(shù)患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸良好。Dantes等[4]和Watanabe等[5]報道了使用阿達(dá)木單抗治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)播散性結(jié)核病，均接受了特定的抗結(jié)核藥物治療，但仍出現(xiàn)臨床病情的惡化?；颊咄Ｓ肨NF-α拮抗劑而開始行抗結(jié)核藥物治療后，有時會產(chǎn)生結(jié)核病病情在最初得到改善但是之后又逐漸惡化，即所謂的矛盾反應(yīng)或免疫重建綜合征[19]。這提示在患者隨訪期間必須密切關(guān)注結(jié)核病病情的演變，在改善后如出現(xiàn)惡化趨勢或并發(fā)癥，則盡快進(jìn)行干預(yù)，如出現(xiàn)藥物矛盾反應(yīng)可試用糖皮質(zhì)激素治療，否則可能會導(dǎo)致難以挽回的結(jié)果。Wallis等[19]報道，監(jiān)測血清中TNF-α、γ干擾素等細(xì)胞因子的水平，可能有助于早期識別矛盾反應(yīng)。然而，結(jié)核病病情得到控制后是否重新進(jìn)行TNF-α拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎尚未達(dá)成一致意見。

綜上所述，應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎可導(dǎo)致播散性結(jié)核病，可依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查及病理檢查進(jìn)行診斷；擬接受TNF-α拮抗劑治療的患者都應(yīng)在用藥前進(jìn)行結(jié)核病篩查。接受TNF-α拮抗劑治療前，潛伏性結(jié)核感染者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療，活動性結(jié)核病患者則應(yīng)預(yù)先進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療；患者在使用TNF-α拮抗劑治療中出現(xiàn)可疑結(jié)核癥狀時，應(yīng)及時就診，以警惕阿達(dá)木單抗治療后致播散性結(jié)核病的可能；并且進(jìn)行定期監(jiān)測，如出現(xiàn)活動性結(jié)核病，應(yīng)及時停用阿達(dá)木單抗，盡早行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療，并注意警惕免疫重建綜合征的發(fā)生。