邊原，王玥媛，楊勇，舒永全，熊堉，童榮生，閆峻峰，何林，龍恩武，陳岷，劉心霞

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 600054)

新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，國(guó)家先后頒布的6版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[1]均提到洛匹那韋/利托那韋和α-干擾素，但沒有提供詳細(xì)用藥指導(dǎo)。四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，對(duì)上述兩藥的推薦使用方法、潛在藥物相互作用、可能的藥品不良反應(yīng)、對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、劑量換算以及其他使用注意事項(xiàng)、推薦指南、超說(shuō)明書用藥依據(jù)等資料進(jìn)行整理，現(xiàn)報(bào)道如下，以期為新型冠狀病毒肺炎的診療提供參考。

1 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用，治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，目前作為國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)推薦的治療新型冠狀病毒肺炎試用藥物。該藥復(fù)方制劑含洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg，該兩種成分均為病毒反轉(zhuǎn)錄抑制藥，均對(duì)HIV有效。其中洛匹那韋為主藥，通過(guò)與病毒蛋白酶結(jié)合導(dǎo)致病毒顆粒不成熟且無(wú)傳染性；利托那韋可抑制肝臟對(duì)洛匹那韋的代謝，提高血液洛匹那韋濃度，發(fā)揮協(xié)同作用。目前的體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus，SARS-CoV)的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。筆者所在醫(yī)院率先進(jìn)行該藥的快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為該藥對(duì)SARS-COV-2冠狀病毒感染的抗病毒治療具有重要借鑒意義。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，該藥抗病毒效果主要體現(xiàn)在早期應(yīng)用，錯(cuò)過(guò)了早期治療窗，晚期應(yīng)用并無(wú)顯著療效，且該研究不支持針對(duì)普通人群以該藥預(yù)防冠狀病毒感染[2]。該藥主要通過(guò)抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞后再生形成新病毒的最后階段而發(fā)揮作用，故不能阻止已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)的病毒進(jìn)入細(xì)胞。此外，該藥不良反應(yīng)較多，不良反應(yīng)包括腹瀉、高血糖、高脂血癥、心律失常、肝功能異常等，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括誘發(fā)胰腺炎等致命性疾病。因此，發(fā)熱患者不可隨意使用該藥，需根據(jù)診斷結(jié)果確定是否使用。

1.1劑型與規(guī)格 國(guó)內(nèi)主要有片劑、口服溶液兩種制劑，以片劑為主。洛匹那韋/利托那韋片：每片含洛匹那韋200 mg，利托那韋50 mg；洛匹那韋/利托那韋口服溶液：每毫升含洛匹那韋80 mg，利托那韋20 mg。

1.2用法用量 口服給藥：每日2次，每次給予洛匹那韋/利托那韋片2片(400 mg/100 mg)?？蓡为?dú)使用，也可進(jìn)食時(shí)服用，整片服用，不得咀嚼或掰碎。

1.3注意事項(xiàng) 三酰甘油和膽固醇基礎(chǔ)水平較高或有血脂異常史者慎用。潛在結(jié)構(gòu)性心臟病、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、缺血性心臟病、心肌病患者(增加出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn))應(yīng)慎用。肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者禁用。肝功能分級(jí)可參考Child-pugh評(píng)分?！?5歲老人與較年輕者用藥的差異尚不明確。臨床監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，老年患者發(fā)生肝、腎、心臟功能下降比例，并發(fā)其他疾病比例，接受其他藥物治療的比例均較高，因此老年患者應(yīng)慎用本藥，用藥過(guò)程中應(yīng)注意檢測(cè)不良反應(yīng)。

洛匹那韋/利托那韋妊娠期分級(jí)C級(jí)，洛匹那韋哺乳期分級(jí)L3級(jí)，利托那韋哺乳期分級(jí)L3級(jí)。

該藥可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，故先天性長(zhǎng)QT間期綜合征、低鉀血癥患者應(yīng)避免使用該藥。

有胰腺炎病史者用該藥出現(xiàn)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。

潛伏性乙型肝炎或丙型肝炎、肝酶明顯升高者用此藥出現(xiàn)肝酶升高、肝酶升高加劇、肝失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)增加。

洛匹那韋和利托那韋經(jīng)腎臟清除率極低(<10%)，因此腎功能不全者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。

由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)蛋白結(jié)合能力(98%～99%)，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。

1.4常見不良反應(yīng) 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應(yīng)見表1[3-4]。

1.5藥物相互作用 洛匹那韋/利托那韋是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A4抑制劑。新型冠狀病毒肺炎重癥患者可能出現(xiàn)的藥物相互作用見表2(下列證據(jù)如未特殊說(shuō)明，則洛匹那韋和利托那韋劑量為400/100 mg，bid)。

1.6治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM) 洛匹那韋/利托那韋是CYP3A4抑制藥，其與誘導(dǎo)CYP3A4的藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致血洛匹那韋濃度降低，與其他CYP3A4抑制藥聯(lián)用可能升高血洛匹那韋濃度。因此，進(jìn)行必要的TDM監(jiān)測(cè)可行，尤其是存在潛在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)[3]。此外，在該復(fù)合制劑中，利托那韋主要是藥動(dòng)學(xué)增強(qiáng)藥，而洛匹那韋是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒主要藥物，利托那韋通過(guò)抑制洛匹那韋代謝和增加洛匹那韋血藥濃度來(lái)達(dá)到這一目的[4]，因此與療效相關(guān)的血藥濃度監(jiān)測(cè)，只需要監(jiān)測(cè)洛匹那韋。洛匹那韋谷濃度低于1 mg· mL-1不能達(dá)到最低有效濃度，則抗病毒治療可能失敗。洛匹那韋峰濃度高于8.2 mg·mL-1極可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度利托那韋與神經(jīng)、胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)，但未表明有效濃度。LAMBERT等[5]對(duì)妊娠期使用洛匹那韋/利托那韋的TDM研究表明，妊娠期可以服用標(biāo)準(zhǔn)劑量該藥，但最好在孕28周之后使用。孕中期和孕晚期藥物濃度有所下降，因此在某些特殊情況下，需要依據(jù)TDM對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

表1 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應(yīng)(常見不良反應(yīng)頻率≥1/100，極常見≥1/10)

Table.1CommonadversereactionsofLopinavi/Ritonavir(frequencyofcommonadversereactions≥1/100,extremelycommon≥1/10)

表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

續(xù)表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

續(xù)表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

1.7藥學(xué)監(jiān)護(hù) 治療前及治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝酶，潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者應(yīng)增加對(duì)膽紅素、血清白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的監(jiān)測(cè)，尤其在治療開始后的最初數(shù)月。治療前及治療期間定期監(jiān)測(cè)三酰甘油、膽固醇。

此外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白、凝血功能、電解質(zhì)、病毒載量、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖。

1.8思維導(dǎo)圖 使用洛匹那韋/利托那韋時(shí)可參考思維導(dǎo)圖(圖1)。

2 α-干擾素(alpha interferon，IFN-α)

2.1劑型與規(guī)格 (1)重組人干擾素α-2b：①100萬(wàn)U；②300萬(wàn)U；③500萬(wàn)U；④600萬(wàn)U；⑤1 000萬(wàn)U。(2)重組人干擾素α-2a：①100萬(wàn)U；②300萬(wàn)U；③500萬(wàn)U；④600萬(wàn)U。(3)重組人干擾素α-1b：①10 μg；②20 μg；③30 μg；④40 μg；⑤50 μg；⑥60 μg。(1 μg=10萬(wàn)U)。

2.2用法與用量 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療方案(試行第六版)推薦：可使用α-干擾素霧化吸入行抗病毒治療。成人每次IFN-α用量500萬(wàn)U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次霧化吸入。IFN-α霧化吸后主要分布于呼吸道。霧化吸入IFNα-1b和IFNα-2b的生物活性可得到較高保留，2 h后可在肺組織監(jiān)測(cè)到干擾素分布[6]。霧化時(shí)可采用射流式霧化器(空氣壓縮霧化器)、振動(dòng)篩孔霧化器霧化或氧氣驅(qū)動(dòng)霧化法。IFN-α為基因重組蛋白，遇熱可能發(fā)生變型，不建議采用超聲霧化。

2.3禁忌證 IFN-α為基因重組蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量2～160 000。研究顯示，IFN-a2b注射劑霧化給藥與皮下注射相比，相對(duì)生物利用度<1%。霧化給藥生物利用度低，同時(shí)現(xiàn)有抗病毒藥物種類有限，如需霧化吸入干擾素，可考慮在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行霧化吸入。IFN-α霧化給藥的禁忌證資料較缺乏，參考說(shuō)明書中基于皮下注射給藥的資料，下述人群禁忌使用：①對(duì)干擾素及其輔料過(guò)敏者；②未控制的自身免疫性疾病患者；③患有嚴(yán)重心臟疾病，失代償性肝病、腎功能不全者[肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCL)<50 mL·min-1]，骨髓功能異常者；④癲及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷者。

圖1 洛匹那韋/利托那韋臨床使用思維導(dǎo)圖

2.4注意事項(xiàng) 使用IFN-α需要觀察患者是否發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，除此之外藥品不良反應(yīng)通常與體內(nèi)血藥濃度有關(guān)。以下是基于皮下注射給藥的資料，霧化吸入給藥僅供參考。

該藥對(duì)甲狀腺功能有影響，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)；有骨髓毒性，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血常規(guī)?？梢鹦穆墒С?、心肌梗死、心肌病，對(duì)有心肌梗死或心律失常的患者，尤其需要進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。有報(bào)道稱該藥有致死性肝毒性，有導(dǎo)致慢乙肝、丙肝惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5藥物相互作用

2.5.1茶堿類藥物 干擾素可降低茶堿類藥物清除率，導(dǎo)致茶堿中毒(惡心、嘔吐、便秘、癲發(fā)作等)。霧化吸入干擾素時(shí)可監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度，并適當(dāng)調(diào)整茶堿類藥物用量。

2.5.2肝毒性藥物 干擾素與抗癲藥、紅霉素、米諾環(huán)素等對(duì)肝功能有影響的藥物合用，有潛在致肝臟中毒風(fēng)險(xiǎn)，有肝病史者應(yīng)檢查肝功能。

2.6超說(shuō)明書用藥 目前我國(guó)尚無(wú)霧化吸入用IFN-α制劑，臨床常將注射用IFN-α作為霧化吸入制劑使用，需納入超說(shuō)明書用藥管理，并遵循超說(shuō)明書用藥原則和有關(guān)指南或共識(shí)[7-8]。霧化吸入注射用IFN-α制劑應(yīng)嚴(yán)格按照霧化吸入管理規(guī)范要求和專家共識(shí)進(jìn)行操作。

2.7藥學(xué)監(jiān)護(hù) 用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)，檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，密切監(jiān)測(cè)肝酶，既往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測(cè)AST或ALT[9]。

2.8思維導(dǎo)圖 α-干擾素使用時(shí)可參考思維導(dǎo)圖2。

圖2 α-干擾素使用思維導(dǎo)圖

綜上所述，洛匹那韋/利托那韋適合新型冠狀病毒肺炎發(fā)病早期，尤其是無(wú)基礎(chǔ)疾病的青壯年或中老年患者，目前暫作為一線抗新型冠狀病毒藥物。但該藥作為CYP3A4底物和抑制藥，與多種藥物均可發(fā)生相互作用。肝功能不全、合并心臟相關(guān)疾病患者以及老年患者用藥需謹(jǐn)慎。TNF-α作為新型冠狀病毒肺炎用藥，在用藥初期需密切觀察是否有變態(tài)反應(yīng)。此外，未控制的自身免疫性疾病、嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。所有患者均需在治療前及治療期間做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。針對(duì)洛匹那韋/利托那韋，還可根據(jù)合并用藥種類，建立血藥濃度監(jiān)測(cè)方法，開展血藥濃度與藥物有效性和安全性相關(guān)分析，以保證新型冠狀病毒肺炎危重患者臨床用藥安全。