蘇丹 張蕾 沈愛宗

摘 要 目的：了解洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）藥物相互作用的研究進展，為其臨床安全、合理、有效使用提供參考。方法：以“洛匹那韋/利托那韋”“藥物相互作用”“藥物代謝酶”“細胞色素”“藥動學”“藥效學”“Lopinavir/ritonavir”“Drug-drug interaction”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome”“Pharmacokinetics”“Pharmaco-dynamics”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年2月-2020 年2月發(fā)表的相關文獻，對復合型蛋白酶抑制LPV/r治療人類免疫缺陷病毒感染等疾病時與其他藥物聯(lián)用時的相互作用進行綜述。結果：LPV/r主要經(jīng)肝臟細胞色素 P450（CYP）酶代謝，并可抑制轉運蛋白P-糖蛋白（P-gp），對藥物代謝酶和轉運體有廣泛的作用，在聯(lián)合用藥中LPV/r或CYP3A底物暴露量的增加可導致顯著的不良反應，或致使LPV/r療效喪失并產(chǎn)生耐藥性。結論：臨床上LPV/r與其他藥物聯(lián)合使用廣泛，與經(jīng)相關酶或轉運體代謝的藥物聯(lián)用時需考慮其用藥劑量的調(diào)整，充分考慮可能出現(xiàn)的藥物相互作用或潛在風險，并結合患者的個體差異，選擇相互作用較小的藥物，同時加強相關藥學監(jiān)護。

關鍵詞 洛匹那韋/利托那韋;細胞色素P450酶;P-糖蛋白;藥物相互作用

洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）是第一個上市的復合型蛋白酶抑制劑，是在2000年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準的由洛匹那韋與利托那韋組成的一種復合制劑[商品名：克力芝（Kaletra）][1]。LPV/r的配方為200 mg/80 mg的洛匹那韋與50 mg/20 mg的利托那韋（即洛匹那韋-利托那韋質(zhì)量比為4 ∶ 1），其配伍機制是小劑量的利托那韋對細胞色素P450（CYP）3A4酶有強烈的抑制作用，從而增強洛匹那韋的生物利用度[2]。目前，LPV/r主要用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染/艾滋?。ˋIDS）、重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）等患者的治療[3-5]。這些疾病的患者也往往伴隨眾多基礎疾病，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，這使得臨床上藥物聯(lián)合應用的情況十分普遍。藥物相互作用是一種臨床常見的影響藥物療效的因素[6]。LPV/r主要通過CYP酶代謝，可與經(jīng)過這些酶代謝途徑消除的藥物發(fā)生相互作用;另外，LPV/r在藥物吸收和轉運過程中受轉運體介導，因而與經(jīng)過相關轉運體途徑分布的藥物也可發(fā)生相互作用[6]。因此，筆者以“洛匹那韋/利托那韋”“藥物相互作用”“藥物代謝酶”“細胞色素”“藥動學”“藥效學”“Lopinavir/ritonavir” “Drug-drug interaction”“Herb-drug interactions” “Drug-metabolizing enzymes” “Cytochrome” “Pharmacokinetics” “Pharmaco-dynamics”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年2月-2020 年2月發(fā)表的相關文獻，就LPV/r臨床使用中可能產(chǎn)生的藥物相互作用作一綜述，以期為提高LPV/r臨床用藥的安全性和有效性提供參考。

1 LPV/r的藥物相互作用機制

LPV/r是CYP異構體CYP3A酶的體外抑制劑，該藥與通過 CYP3A 酶代謝的藥物（如硼替佐米、氟康唑、利福布汀等）聯(lián)用時可能會增加藥物的血藥濃度，進而導致藥物作用時間延長和不良反應發(fā)生的增加[7]。與 LPV/r有相互作用的基于CYP3A4酶代謝的常用藥物見表1。在臨床用藥濃度范圍內(nèi)，LPV/r不會抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 酶的活性[7]。已經(jīng)證明，LPV/r在體內(nèi)能夠誘導其自身代謝，并且可以增加一些藥物如丙戊酸、拉莫三嗪等的生物轉化，這些藥物通過CYP 酶系（包括CYP2C9和CYP2C19）與葡萄糖醛酸結合進行代謝，而LPV/r有可能降低這類合用藥物的血藥濃度從而影響藥物的療效[7]。P-糖蛋白（P-gp）是一種膜結合的細胞轉運蛋白，抑制或誘導P-gp可影響藥物的吸收率;利托那韋就是一種P-gp強抑制劑，對藥物相互作用有很大的影響。Sato T等[8]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平較低的慢性病患者使用利托那韋，可增強基于有機陰離子轉運多肽4C1（OATP4C1）介導的藥物相互作用。

2 與LPV/r有相互作用的常用藥物

2.1 抗病毒藥物

2.1.1 核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIS） LPV/r可顯著增加替諾福韋的血藥濃度[9]，使受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）升高32%、谷濃度（cmin）降低51%、達峰濃度（cmax）不變，而高濃度的替諾福韋可導致相關不良反應，引起腎小管損傷和慢性腎臟疾病[10]。阿巴卡韋/齊多夫定可導致葡萄糖醛酸苷化增強，LPV/r與之聯(lián)用后可同時降低阿巴卡韋和齊多夫定的血藥濃度，但兩藥血藥濃度降低的臨床意義尚未知[7]。

2.1.2 非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIS） LPV/r與依非韋倫（600 mg，qd）聯(lián)用時，LPV/r的AUC或cmin降低，兩者聯(lián)用時LPV/r的劑量應增加至500 mg/125 mg，bid[11]。依曲韋林主要通過CYP2C9、CYP2C19和CYP3A酶代謝，LPV/r與依曲韋林聯(lián)用時，CYP2C9、CYP2C19酶的表型會對依曲韋林的藥動學產(chǎn)生影響，使其AUC下降35%、cmin下降45%、cmax下降30%[11]。LPV/r聯(lián)用可導致利匹韋林的血藥濃度升高、AUC升高52%、cmin升高74%、cmax升高29%，但聯(lián)用時無需調(diào)整劑量[7]。

2.1.3 HIV趨化因子受體5（CCR5）拮抗劑 馬拉韋羅是CYP3A4酶的底物，LPV/r與馬拉韋羅聯(lián)用時，由于LPV/r對CYP3A酶的抑制，會使馬拉韋羅的AUC升高295%、cmax升高97%。與LPV/r（400 mg/100 mg，bid）聯(lián)用時，應將馬拉韋羅的劑量減至150 mg，bid[7]。

2.1.4 整合酶抑制劑 雷特格韋是AIDS抗病毒藥物中的第一個整合酶抑制劑，可與整合酶的鎂或鎂的輔酶因子結合，阻止前嵌合復合體形成，從而抑制鏈轉移反應。與LPV/r聯(lián)用時，雷特格韋的AUC和cmax不變、c12 h降低30%，但洛匹那韋的藥動學參數(shù)不變，故無需進行劑量調(diào)整[12]。

2.1.5 融合酶抑制劑 LPV/r與長效HIV-1融合酶抑制劑艾博韋泰聯(lián)用，對艾博韋泰的暴露量影響較小，會降低LPV/r的血漿暴露量，但藥物相互作用可能不會降低兩藥聯(lián)合應用的藥效[7]。

2.1.6 其他HIV蛋白酶抑制劑 LPV/r與福沙那韋聯(lián)用后，可顯著降低洛匹那韋的暴露量，其抗病毒的作用沒有增強，而胃腸道不良反應事件和三酰甘油水平升高的發(fā)生率反而增加[13]。茚地那韋、阿扎那韋分別與LPV/r聯(lián)用時，茚地那韋的cmax上升3.5倍，阿扎那韋的血漿濃度明顯升高[7]。替拉那韋與利托那韋（500 mg/100 mg，bid）聯(lián)用，可使利托那韋的AUC降低55%、cmax降低47%、cmin降低70%[8]。阿米那韋與利托那韋聯(lián)用后，聯(lián)合用藥的cmax和AUC0-∞分別為單用阿米那韋（400 mg）的11%和28%[13]。

2.1.7 直接抗病毒藥物（DAAs） 格卡瑞韋/派侖他韋用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎（HCV）感染的無肝硬化或代償期肝硬化的成人患者具有良好療效[14]。與利托那韋聯(lián)用后，格卡瑞韋的AUC增加了4倍，而派侖他韋的濃度無變化[15]。艾爾巴韋/格拉瑞韋均為CYP3A酶和P-gp的底物，F(xiàn)eng HP等[16]研究發(fā)現(xiàn)，LPV/r顯著增加了艾爾巴韋/格拉瑞韋的暴露量，艾爾巴韋幾何均數(shù)穩(wěn)態(tài)AUC0-2 h為 3.71[90%置信區(qū)間（CI）：3.05～4.53]。因此，對于正在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的HCV/HIV合并感染者，不宜使用HIV蛋白酶抑制劑。

2.2 抗菌藥物

吡咯類抗真菌藥是CYP3A4酶和P-gp的抑制劑，LPV/r可使該類藥物的血漿濃度明顯升高，因此聯(lián)用時需減小抗真菌藥的劑量[17]。利托那韋聯(lián)合伊曲康唑或酮康唑可抑制疣狀瓶霉的生長，但利托那韋與氟康唑聯(lián)用時具有風險警示的禁忌[18]。小劑量的利托那韋可與伏立康唑聯(lián)用，但應根據(jù)治療藥物監(jiān)測（TDM）來調(diào)整伏立康唑的劑量[19]。酮康唑通過抑制P-gp可使利托那韋在腦脊液中的濃度升高，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的治療，但一般不推薦LPV/r與高劑量的酮康唑（>200 mg/d）或伊曲康唑（>200 mg/d）聯(lián)用。由于LPV/r可抑制CYP3A酶，故可預測LPV/r與克拉霉素聯(lián)用時，克拉霉素的AUC會輕度增加，因此對于腎功能不全的患者應減少克拉霉素的用藥劑量[7]。

利福平可誘導CYP3A酶，降低HIV/梅毒（TB）合并感染患者中洛匹那韋的濃度，因此對此類患者使用超劑量的LPV/r（800 mg/200 mg或400 mg/100 mg）是安全有效的[20]。也有研究者將利托那韋添加到LPV/r（4 ∶ 1）中以達到1 ∶ 1的比例，來克服HIV/TB合并感染患兒因聯(lián)合使用利福平而導致的洛匹那韋濃度降低，然而這種調(diào)整可導致患兒丙氨酸轉氨酶（ALT）/天冬氨酸轉氨酶（AST）的升高及胃腸道功能絮亂;若必須使用，應在使用利福平后逐漸增加LPV/r的劑量[21]。由于利福布汀誘導CYP3A4酶的強度相對于利福平更小，與LPV/r聯(lián)用可增加利福布汀的暴露量，故推薦利福布汀的劑量為150 mg，以每周3次、間隔相同天數(shù)的方式給藥，同時應加強監(jiān)測不良反應（如中心粒細胞減少癥[22]、葡萄膜炎[23]）。有研究者以HIV/TB合并感染患兒為研究對象，發(fā)現(xiàn)治療多重耐藥結核病的藥物（如高劑量異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、特立齊酮、氟喹諾酮類藥物和阿米卡星）對LPV/r的主要藥動學參數(shù)水平無影響[24]。LPV/r可使貝達喹啉的AUC升高22%、cmax不變，一項單劑量貝達喹啉和多劑量LPV/r的相互作用研究結果顯示，貝達喹啉的AUC增加了22%，說明LPV/r可顯著增加貝達喹啉的暴露量[25]。

2.3 抗瘧疾藥物

Rattanapunya S等[26]研究了健康泰國成年人中青蒿琥酯-甲氟喹與LPV/r聯(lián)用的藥動學作用，發(fā)現(xiàn)青蒿素的cmax和全身暴露量增加了45%～80%，而雙氫青蒿素與青蒿素的代謝率降低了72%;甲氟喹的cmax和系統(tǒng)暴露量減少了19%～37%，洛匹那韋的cmax顯著降低了22%，但全身藥物的暴露量無顯著變化，患者耐受良好，未發(fā)生嚴重不良反應。目前，青蒿素-本芴醇是廣泛推薦的治療無并發(fā)癥瘧疾的藥物，與洛匹那韋聯(lián)用可使本芴醇的暴露量明顯增加，但需加強用藥安全的監(jiān)測[27]。該研究對健康泰國成人中LPV/r與奎寧聯(lián)用的藥動學作用的研究結果顯示，奎寧的AUC0-48 h、AUC0-∞、cmax分別降低56%、57%和47%，其中利托那韋對葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的誘導以及洛匹那韋的蛋白置換可能是降低奎寧血藥濃度的關鍵因素。

2.4 抗腫瘤藥物

硼替佐米為CYP3A4酶的代謝底物，與LPV/r聯(lián)用可造成硼替佐米的代謝障礙，從而導致轉氨酶升高等不良反應的增加，這與其用藥劑量及累積劑量呈正相關[29]。王延濤等[30]利用因果關系評估方法（Roussel-Uclaf）評價藥物與肝臟損傷之間的相關性，分析了LPV/r與硼替佐米聯(lián)用導致肝臟損傷的臨床特點和預后情況，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用所致的藥物性肝臟損傷以肝細胞損傷為主，同時還與ALT和總膽紅素（TBIL）的升高及預后有關。利托那韋通過對癌細胞中CYP3A4酶的誘導來抑制多西他賽代謝，從而升高多西他賽的血藥濃度，增強對雄激素非依賴性前列腺癌的療效，提示利托那韋與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用有利于治療耐藥性癌癥，但會增加不良反應的發(fā)生[31]。長春新堿可通過P-gp轉運及CYP3A5酶代謝，與LPV/r聯(lián)用時可能會延遲長春新堿的清除，并誘導晚期耐藥癌細胞（KBV20C）的凋亡，也可能引起顯著的血液學或胃腸道不良反應（如麻痹性腸梗阻）[31]。與LPV/r聯(lián)用時，維奈妥拉的血清濃度會增加，從而導致劑量起始和遞增階段出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的風險增加;對于已經(jīng)完成了劑量遞增階段，且每日服用穩(wěn)定劑量維奈妥拉的患者，聯(lián)用LPV/r時維奈妥拉的劑量可減少至75%，同時需密切監(jiān)測患者與維奈妥拉毒性相關的體征[31]。

2.5 抗心絞痛和抗心律失常藥物

地高辛與LPV/r聯(lián)用時，由于LPV/r對P-gp的抑制作用可導致地高辛的血藥濃度顯著升高，對于已經(jīng)服用LPV/r的患者的地高辛血藥濃度增加幅度較小，易發(fā)生腎功能損傷[32]。由于LPV/r對CYP3A酶的抑制作用，故與如雷諾嗪、決奈達隆、胺碘酮、芐普地爾、利多卡因（全身給藥）、奎尼丁聯(lián)用時，會導致這些藥物的血藥濃度升高，故聯(lián)用時需謹慎，并建議對患者的血藥濃度進行監(jiān)測。

2.6 調(diào)脂藥物

他汀類藥物（如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他?。┑拇x明顯受CYP3A4酶抑制，尤其是利托那韋可導致羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的血藥濃度升高，從而出現(xiàn)他汀類藥物肝毒性和橫紋肌溶等不良反應的發(fā)生[33-34]，因此上述藥物在臨床上與LPV/r聯(lián)用時應使用最低有效劑量。有研究表明，LPV/r和利托那韋均不能影響健康志愿者中非諾貝特的藥動學水平，故非諾貝特聯(lián)合LPV/r仍是HIV感染合并高血脂患者進行常規(guī)治療的重要選擇[35]。Dai L等[36]研究了LPV/r對北京地區(qū)HIV/AIDS初治患者血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)與依非韋倫的方案比較，LPV/r方案治療的患者血脂異常（如高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或混合性高脂血癥）的概率會增加，但低密度脂蛋白膽固醇水平未受明顯影響。

2.7 抗凝血藥物

利托那韋可誘導CYP1A2、CYP1A4、CYP2C9、CYP2C19酶，導致口服抗凝劑硝芐香豆素過度代謝，使其國際標準化比率（INR）下降，即使增加硝芐香豆素的劑量也不能恢復到聯(lián)用利托那韋前的抗凝效果[37]，因此需避免二者同時使用，必須聯(lián)用時應密切監(jiān)測INR。Xu R等[38]采用基于生理的藥物動力學模型研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班與利托那韋聯(lián)用時，利伐沙班的AUC會增加2.2倍，因此對于接受LPV/r治療的患者不推薦使用利伐沙班。利托那韋和氯吡格雷分別是CYP3A4和CYP2C8酶的抑制劑，利托那韋可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的AUC0-4 h降低51%，平均血小板抑制率從51%降至31%;但在藥物基因組學研究中發(fā)現(xiàn)，盡管CYP2C19酶的功能喪失降低了氯吡格雷的功效，但其對快速代謝型患者的功效并未改變[39]。

2.8 鎮(zhèn)痛藥物

由于LPV/r對CYP3A酶的抑制作用，可使一些鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度升高，從而增加不良反應（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜）的發(fā)生。利托那韋和LPV/r能強烈抑制CYP3A酶介導的羥考酮去甲基化，使羥考酮的AUC顯著增加[40]。LPV/r可改變替利定的序貫代謝，從而顯著降低替利定對去甲替利定的代謝，導致去甲替利定暴露量增加2.0倍[41]。美沙酮主要經(jīng)CYP3A4和CYP2B6酶代謝，CYP誘導劑可通過降低血漿中美沙酮的水平來縮短美沙酮作用時間，引起戒斷綜合征的發(fā)生[42-43]。Lozano R等[44]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用利托那韋組患者的平均美沙酮劑量比未聯(lián)用利托那韋組高50%（P<0.000 1），因此LPV/r和美沙酮等阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用時應謹慎，以避免發(fā)生戒斷綜合征。

2.9 抗驚厥藥物

從理論上講，苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平均為CYP3A4酶的誘導劑，與LPV/r聯(lián)用可使LPV/r在血漿中的濃度降低。有文獻報道，LPV/r與苯妥英聯(lián)用可通過誘導CYP酶發(fā)生雙向藥物相互作用：苯妥英可通過誘導CYP3A4酶加快洛匹那韋清除，而小劑量的利托那韋對CYP3A4酶的抑制作用不能抵消苯妥英的誘導作用，故洛匹那韋可誘導CYP2C9酶加快苯妥英清除[45]。LPV/r可通過誘導葡萄糖醛酸化而降低健康受試者血漿中拉莫三嗪的濃度，因此拉莫三嗪需使用初始劑量的200%，才能使健康受試者血漿中拉莫三嗪的濃度達到其單用時的血藥濃度水平，而拉莫三嗪并未影響LPV/r的藥動學水平[46]。有文獻報道，LPV/r與丙戊酸的相互作用加劇了患者雙向情感的障礙，分析原因為利托那韋介導的丙戊酸葡萄糖醛酸化，可導致丙戊酸濃度降低[47]。

2.10 抗精神病藥物

喹硫平是一種新型抗精神病藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，喹硫平與LPV/r聯(lián)用時，患者可出現(xiàn)昏迷等不良反應，分析原因是利托那韋能增加喹硫平的暴露量;若必須與LPV/r聯(lián)用時，應降低喹硫平的劑量至當前劑量的1/6，并監(jiān)測不良反應的發(fā)生[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)給予低劑量的利托那韋，可顯著延長曲唑酮的消除半衰期，增加鎮(zhèn)靜、疲勞和功能障礙等不良反應的發(fā)生[49]。

2.11 皮質(zhì)激素藥物

有研究發(fā)現(xiàn)，吸入用、注射用或鼻腔內(nèi)給藥制劑氟替卡松丙酸酯、布地奈德、曲安奈德和全身性皮質(zhì)類固醇（如地塞米松、潑尼松）等與LPV/r聯(lián)用，可降低患者洛匹那韋的血藥濃度，導致皮質(zhì)激素藥物的血藥濃度上升、皮質(zhì)醇的水平下降，患者可出現(xiàn)庫欣綜合征、腎上腺功能抑制和孤立性心肌炎等不良反應[50]。

2.12 免疫抑制藥物

2016年版《歐洲肝病學會丙型肝炎治療指南》指出：由于蛋白酶抑制劑潛在的藥物相互作用，對于肝移植后需要接受免疫抑制治療的患者，在優(yōu)選方案中不包含利托那韋等蛋白酶抑制劑[51]。LPV/r的聯(lián)用，可升高免疫抑制藥物（如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司）的血藥濃度，但利托那韋對HIV感染的腎移植患者發(fā)生排斥反應的概率更高，故需監(jiān)測免疫抑制藥物的血藥濃度[52]。

2.13 5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑

與LPV/r聯(lián)用，可升高PDE5抑制劑（如阿伐那非、西地那非、他達那非、伐地那非）的血藥濃度。例如利托那韋（200 mg，bid）可使他達拉非的AUC增加124%，而不改變cmax，因此患者在使用西地那非或他達拉非聯(lián)用LPV/r時需謹慎，并加強對低血壓、昏厥、視覺變化和勃起時間延長等不良反應的監(jiān)測[53]。

2.14 中藥

一些中藥成分如貫葉金絲桃、人參提取物、山萘酚、水飛薊賓、大蒜素、貓爪草等可影響P-gp和CYP3A4酶的活性，與LPV/r聯(lián)用可導致LPV/r的病毒學應答喪失，并使病毒對LPV/r或其他蛋白酶抑制藥物產(chǎn)生耐藥性，而且會導致胃腸道等不良反應的增加[54]。利托那韋可抑制大鼠中雷公藤甲素的清除（AUC增加5倍以上），改變雷公藤內(nèi)酯醇和（5R）-5-羥基雷公藤內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)的藥動學水平[55]。有研究發(fā)現(xiàn)，LPV/r與麥角生物堿聯(lián)用，可產(chǎn)生急性麥角中毒，造成血管痙攣、局部缺血，甚至截肢等不良反應[56-57]。孫濤等[58]研究發(fā)現(xiàn)，唐草片與LPV/r聯(lián)用時對 HIV 感染者體內(nèi)洛匹那韋的藥動學水平無影響。

2.15 其他藥物

LPV/r與非洛地平、硝苯地平、尼卡地平等聯(lián)用時，可導致這些藥物的血藥濃度升高，導致急性腎功能不全、低血壓和水腫等嚴重不良反應的發(fā)生[59]。阿夫唑嗪與LPV/r聯(lián)用，可導致其血藥濃度升高和毒性增加，引起患者出現(xiàn)低血壓癥狀。文獻報道，HIV感染的肺動脈高壓患者聯(lián)用利托那韋和波生坦，波生坦的谷濃度和cmax可升高至1 546.53 ng/mL和3 365.99 ng/mL[60];利托那韋可通過提高葡萄糖苷酸轉移酶的活性，使炔雌醇的血漿濃度降低，導致婦女避孕失敗，故在與LPV/r聯(lián)用時推薦使用非激素避孕法[61]。

3 結語

目前，由于藥物相互作用所致的藥物療效降低或不良反應增加，已成為臨床上不容忽視的問題。本文從藥物機制的研究出發(fā)，對LPV/r的藥物相互作用進行綜述，發(fā)現(xiàn)LPV/r與CYP酶代謝的藥物和轉運體介導的藥物聯(lián)用可產(chǎn)生相互作用，并導致以下結果：（1）LPV/r暴露量和CYP3A酶底物暴露量的增加，可造成嚴重不良反應;（2） LPV/r的療效喪失并可能引起患者耐藥。

但是，由于部分藥物相互作用的研究主要為觀察研究或個案報道，尚不能明確影響LPV/r作用的聯(lián)合用藥劑量，故LPV/r的藥物相互作用機制及其影響還需要更多的研究進行佐證。同時，由于藥物相互作用的原理復雜，而國內(nèi)關于LPV/r的藥動學和藥效學的報道較少，且在不同種族間的作用會有差異，故相關藥物的血藥濃度難以預測。因此，在臨床用藥時醫(yī)師應綜合考慮藥物性質(zhì)及患者情況，掌握LPV/r與其他藥物聯(lián)用時的藥物相互作用，為患者的合理用藥提供指導，并減少不良反應的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-04-26 修回時間：2020-07-22）

（編輯：羅 瑞）