王維波，寧金堂，田明忠，周小明,3*

1 東營市人民醫(yī)院藥學(xué)部，東營 257091；2東營市人民醫(yī)院優(yōu)生遺傳科，東營 257091；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院科研部，濟南 250021

抗病毒藥物是治療新型冠狀病毒感染（COVID-19）的主要措施之一，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝［nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）］是一種小分子抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物。2021 年12 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準輝瑞公司奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的緊急使用授權(quán)申請［1］；2022 年2 月，我國國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序，附條件批準進口注冊奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝［2］；2022 年3 月15 日，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第九版）［3］首次將奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝作為抗病毒治療藥物寫入診療方案。本研究從奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的藥物基本信息、藥理學(xué)、臨床應(yīng)用研究、臨床用藥建議等多方面闡述其在治療COVID-19 中的作用，以期為臨床合理規(guī)范使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，保障患者的用藥安全提供參考。

1 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的基本信息

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝是由奈瑪特韋片（nirmatrelvir，150mg/片，包含凹刻PFE 字樣和3CL字樣兩面）和利托那韋片（ritonavir，100mg/片，包含凹刻H 字樣和R9 字樣兩面）組合包裝而成。奈瑪特韋片主要成分為奈瑪特韋，由一種羥甲基酮衍生物（PF-00835231）經(jīng)可逆共價硫代亞胺酸鹽加合物修飾而成［4-5］，分子式C23H32F3N5O4［6］。利托那韋片主要成分為利托那韋，分子式C37H48N6O5S2［6］。

奈瑪特韋nirmatrelvir分子式：C23H32F3N5O4

2 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的藥理學(xué)研究

（1）作用機制：奈瑪特韋為一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro 的擬肽類抑制藥，可以阻止SARS-CoV-2 復(fù)制周期的進行［7-8］。利托那韋為擬肽類HIV-1蛋白酶抑制藥，通過抑制CYP3A 介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋的血藥濃度來發(fā)揮協(xié)同作用。

（2）藥動學(xué)［6，9］：健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片300mg/利托那韋片100mg，奈瑪特韋和利托那韋的藥動學(xué)參數(shù)見表1。

表1 健康受試者單次口服奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝300mg/100mg的藥動學(xué)參數(shù)［6，9］ n=12

（3）藥物相互作用：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝既是肝藥酶（如CYP3A）和轉(zhuǎn)運蛋白（P-gp、BCRP、OATP1B1）的抑制劑，也是CYP3A 的底物。其與高度依賴CYP3A 的藥物聯(lián)用可能增加療效和不良反應(yīng)，與誘導(dǎo)CYP3A 的藥物聯(lián)用可能會降低臨床療效。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與多種藥物存在藥物相互作用，其中禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝聯(lián)合使用的藥物主要包括抗病毒藥（艾爾巴韋/格拉瑞韋等）、鎮(zhèn)痛藥（哌替啶）、心血管系統(tǒng)藥物（胺碘酮等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（苯巴比妥等）、抗感染藥（利福平等）、免疫抑制劑（環(huán)孢素等）、抗腫瘤藥（伊布替尼等）、消化系統(tǒng)用藥（多潘立酮等）、支氣管擴張劑（沙美特羅等）［10］。

3 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的安全性

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的不良反應(yīng)常見（≥1/100 至＜1/10）腹瀉和味覺倒錯［6］；偶見（≥1/1000 至＜1/100）消化不良、胃食管反流病、嘔吐、肌痛、頭暈、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高；罕見（≥1/10 000 至＜1/1000）阿弗他潰瘍、結(jié)腸炎、口干、糞便松軟、胸部不適、食欲減退、頭痛、嗅覺異常、焦慮、呼吸困難、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮膚剝脫、血促甲狀腺激素降低。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝還可能引起輕度皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等相關(guān)過敏反應(yīng)［9-11］。EPIC-HR 研究顯示［12］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝發(fā)生嚴重不良事件和導(dǎo)致停藥的不良事件較少，最常見有味覺障礙、腹瀉、嘔吐。對奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝中的活性成分或任何輔料過敏、伴半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者禁用［6］。

4 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床應(yīng)用研究

（1）應(yīng)用指征。相關(guān)研究表明［12-16］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能夠降低病毒載量，顯著降低高風(fēng)險人群的住院或死亡風(fēng)險，但不能降低通過家庭接觸過SARS-CoV-2 病毒的成年人及標準風(fēng)險人群的感染風(fēng)險［17-18］。因此，提示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能夠降低高風(fēng)險人群的住院或死亡風(fēng)險，但是針對標準風(fēng)險人群和密切接觸者的獲益有限。我國國家藥品監(jiān)督管理局批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于成人伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19 患者［6］；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于SARS-CoV-2 病毒檢測結(jié)果陽性，同時伴有進展為重癥（包括住院或死亡）高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19 的成人及兒童患者（12 歲及以上，體質(zhì)量≥40kg）［9］；國內(nèi)外指南均推薦該藥用于5 天內(nèi)出現(xiàn)癥狀的非重癥COVID-19 患者［19-20］。目前尚未批準其用于治療嚴重或危急情況且需要住院治療的COVID-19 患者［21］。進展為重癥高風(fēng)險因素包括［22］：①65 歲以上，尤其是未全程接種COVID-19 疫苗者。②有心腦血管疾?。ê哐獕海⒙苑尾考膊?、糖尿病、慢性肝腎疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病以及維持性透析患者。③免疫功能缺陷（如艾滋病患者或長期使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制藥物導(dǎo)致免疫功能減退的患者）。④肥胖（體重指數(shù)≥30kg/m2）。⑤晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性。⑥重度吸煙者。不可作為COVID-19 暴露前或者暴露后的預(yù)防用藥。對于重型/危重型患者，發(fā)?。? 天但核酸檢測Ct值＜30 者，應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝仍可能獲益［23］。因此，對于發(fā)病已經(jīng)超過5 天的COVID-19 患者，使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝獲益性大小需結(jié)合患者疾病嚴重程度、Ct值大小等綜合判斷。

（2）用法用量。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的常規(guī)用量為300mg、利托那韋100mg，q12h，整片吞服。研究表明［24］，與每天2 次給藥相比，每12h 給藥1 次血藥濃度更穩(wěn)定，有利于降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高用藥的安全性。因此，建議臨床采取q12h 的給藥方式。對于存在吞咽困難等特殊情況的患者，可以考慮掰開、壓碎或者與液體混合服用。腸內(nèi)飼管給藥的患者可通過制備混懸劑后鼻飼給藥，配置好的藥品需在4h 內(nèi)給藥［12］。為保障臨床療效，服用奈瑪特韋后，需在5min 內(nèi)給予利托那韋［25-26］。對于不能口服的患者來說，可采取鼻飼等方式給藥，但需注意給藥方式和時機，避免漏服。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝漏服8h 以內(nèi)應(yīng)盡快按照正常的給藥方案補服，漏服超過8h 不再補服，按規(guī)定時間服用下一劑量。相關(guān)研究表明［24］，使用5 天的用藥療程能夠防止嚴重疾病、住院和死亡的發(fā)生，延長奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的用藥療程無有意義的額外獲益。因此，不建議奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的用藥療程超5 天。

（3）特殊人群用藥。①老年人用藥方面：相關(guān)研究表明［17，27］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝對老年人的死亡風(fēng)險、住院率等明顯降低。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可顯著降低COVID-19患者的重癥及死亡風(fēng)險，并且老年患者的獲益更加明顯［28］。老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，因此在對老年患者進行評估且無明顯的用藥禁忌后，建議盡早服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝來改善預(yù)后。我國國家藥品監(jiān)督管理局批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于年齡＞60 歲的患者［6］；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于年齡≥65 歲的患者［9］。因此，年齡＞60 歲的老年COVID-19 患者可以應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療。②兒童用藥方面：一項國內(nèi)臨床研究表明［29］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療3 例COVID-19 患兒（男性2 例、女性1 例，年齡分別為12、14 和17 歲）治療有效且相對安全，但目前我國尚未批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于18 歲以下患兒［6］，且無相關(guān)指南推薦。截至目前，EPIC-Peds 關(guān)于18 歲以下高風(fēng)險人群的研究結(jié)果尚未公布；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于≥12 歲且體質(zhì)量≥40kg 的患者［9］。因此，建議對于明確診斷COVID-19 且有發(fā)展為重癥COVID-19 的高風(fēng)險兒童群體，在遵守監(jiān)護人書面知情告知流程及嚴密評估相關(guān)藥物相互作用基礎(chǔ)上，可考慮應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療。③妊娠及哺乳期用藥方面：不推薦使用。目前，有關(guān)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝引起重大出生缺陷、流產(chǎn)、不良母體或胎兒等風(fēng)險研究不足，應(yīng)權(quán)衡利弊使用。治療期間以及治療結(jié)束后7 天，應(yīng)停止哺乳和避免懷孕。

5 小結(jié)

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝作為一種口服小分子COVID-19 抗病毒藥物，由奈瑪特韋和利托那韋組合而成發(fā)揮抗病毒作用。目前，隨機對照臨床試驗研究和真實世界研究均證實奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝在治療COVID-19 中有較好的作用，但對于發(fā)病時間超過5 天、重型COVID-19感染、無重癥高風(fēng)險因素的輕度至中度COVID-19感染患者目前臨床尚無充足證據(jù)，不推薦使用。應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝期間應(yīng)注意藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)，對于兒童、妊娠期婦女等特殊人群，應(yīng)進一步論證其療效和安全性。