韓虹，張靖，朱彩華，孫文武，馬遠(yuǎn)

1 南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)科，南陽(yáng) 473000；2 南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)科，南陽(yáng) 473000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具有治療時(shí)間長(zhǎng)、病情易反復(fù)等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了兒童的正常發(fā)育。目前，糖皮質(zhì)激素是臨床治療NS 患兒的首選藥物，其中以醋酸潑尼松片較為常見(jiàn)，可通過(guò)抗炎、免疫抑制等作用來(lái)減輕急性炎癥早期滲出、水腫等反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減少纖維蛋白沉著，降低毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而減少尿蛋白漏出，緩解患兒病情［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NS 患兒發(fā)病后其血液多呈高凝狀態(tài)，可引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓的形成，加重患兒病情［2］。醋酸潑尼松在改善血液高凝狀態(tài)方面的效果有限，需尋找更為有效的治療方案。雙嘧達(dá)莫可增加腺苷酸環(huán)化酶的活性，促使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增多，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用［3］。基于此，本研究通過(guò)雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片治療NS患兒，分析其治療效果及對(duì)NS 患兒腎功能、凝血功能等的影響，以期為臨床治療NS 提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月～2021 年10 月期間該院收治的102 例NS 患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)雙盲法分為對(duì)照組與觀察組，每組51 例。對(duì)照組：男性39 例，女性12 例；年齡3～7 歲，平均年齡（4.14±0.38）歲；病程3～11 個(gè)月，平均病程（6.16±1.19）個(gè)月；微小病變39 例、局灶性節(jié)段性腎小球硬化5例、膜性增生性腎小球腎炎6 例、膜性腎病1 例。對(duì)照組：男性41 例，女性10 例；年齡3～8 歲，平均年齡（4.12±0.33）歲；病程2～11 個(gè)月，平均病程（6.24±1.21）個(gè)月；微小病變37 例、局灶性節(jié)段性腎小球硬化6 例、膜性增生性腎小球腎炎6 例、膜性腎病2 例。兩組一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（倫理批號(hào)201810056），所有患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)》（第9 版）［4］中NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)24h 尿蛋白定量、血清蛋白、腎功能等檢查確診者。②原發(fā)性NS，初次接受治療者。③配合度良好，年齡為3～8 歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性NS 者。②狼瘡性腎病、紫癜性腎炎等引起的繼發(fā)性NS 者。③嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)及高血壓者。④伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全、心力衰竭、肝功能不全等疾病者。⑤伴有慢性營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期腹瀉者。⑥需采用肝素治療者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間因藥物不良反應(yīng)無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行本研究方案治療者。②因各種原因轉(zhuǎn)院或終止治療者。

1.2 研究方法

所有患者均給予常規(guī)治療：①出現(xiàn)嚴(yán)重水腫、低蛋白血癥的患兒需臥床休息，水腫消退后可逐步增加活動(dòng)量。②飲食以魚(yú)、蛋、牛肉等為主，減少攝入動(dòng)物油脂；保證攝入充足的熱量，每日≥126～147kJ/kg；出現(xiàn)水腫表現(xiàn)時(shí)應(yīng)低鹽（＜3g/d）飲食。③水腫較重且伴尿少者可配合使用利尿劑（如氫氯噻嗪、甘露醇等），但需密切觀察出入水量、體重變化及電解質(zhì)紊亂等情況。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予醋酸潑尼松片（河南大新藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021900，規(guī)格5mg）口服治療，2.0mg/（kg·d），分3 次口服，每日最大使用劑量為60mg；分次口服不宜超過(guò)2 周，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固治療2 周，給藥劑量為2.0mg/（kg·d），每日最大使用劑量為60mg。若尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰，調(diào)整劑量為每2 天口服2.0mg/kg，于早餐后頓服，需用藥4 周。若尿蛋白仍持續(xù)轉(zhuǎn)陰，每2～4 周調(diào)整1 次劑量，每次藥物總量減少2.5～5mg。至0.5～1.0mg/（kg·d）后減量速度更為緩慢，即每4～8 周每次藥物總量減少0.5mg，并以小劑量維持治療（具體劑量遵循醫(yī)生指導(dǎo)），直至停藥。一般需治療6 個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫片（樂(lè)聲藥業(yè)石家莊有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022587，規(guī)格25mg）口服治療，1.0mg/kg，tid，飯后服用，一般需治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床癥狀情況：觀察并記錄患兒尿量增加時(shí)間（尿量開(kāi)始成倍增加時(shí)表示尿量增加）、水腫消退時(shí)間。②腎功能指標(biāo)：分別于治療前及治療6 個(gè)月時(shí)采集患兒晨起肘靜脈血4ml，均分成2 份。其中1 份血液標(biāo)本，采用XJ-Ⅰ型離心機(jī)（重慶三大偉業(yè)制藥有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室溫下離心15min，取血清。使用AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀［貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司］檢測(cè)血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。分別于治療前及治療6 個(gè)月時(shí)，待患兒晨尿排凈后留取24h 尿液標(biāo)本2ml，采用比濁法測(cè)定24h 尿蛋白水平，試劑盒購(gòu)自浙江達(dá)美生物技術(shù)有限公司。③凝血功能指標(biāo)：取另1 份血液標(biāo)本放置于含有抗凝劑的血液標(biāo)本收集管中，上下輕輕顛倒血管5～10 次，采用XJ-Ⅰ型離心機(jī)（重慶三大偉業(yè)制藥有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室溫下離心15min，取血漿。使用HGINR-1 型凝血檢測(cè)儀（廣州好芝生物科技有限公司）檢測(cè)患兒活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），試劑盒購(gòu)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患兒皮疹、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Shapiro-Wilk 進(jìn)行計(jì)量資料正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以±s 表示，行t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以中分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，行Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；雙側(cè)檢驗(yàn)水平α=0.05。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀情況

本研究均無(wú)剔除病例。觀察組尿量增加時(shí)間、水腫消退時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床癥狀情況比較 n=51，±s，M（P25，P75）

表1 兩組臨床癥狀情況比較 n=51，±s，M（P25，P75）

組別尿量增加時(shí)間（h）水腫消退時(shí)間（d）觀察組7.00（6.00，8.00）13.11±1.69對(duì)照組7.50（6.50，9.00）15.86±1.81 Z/t 值2.2218.000 P 值0.026＜0.001

2.2 腎功能指標(biāo)

治療前，兩組Scr、BUN、24h 尿蛋白水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組Scr、BUN、24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較 n=51，±s

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較 n=51，±s

Scr：血清肌酐；BUN：血尿素氮；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24h 尿蛋白（g/24h）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組93.27±6.72 70.13±5.65a8.50±0.916.05±0.57a3.95±0.410.61±0.23a對(duì)照組93.35±6.68 78.25±5.70a8.45±0.876.62±0.63a4.01±0.390.74±0.32a t 值0.0693.4900.2274.8350.7662.344 P 值0.9450.0010.821＜0.0010.4450.021組別

2.3 凝血功能指標(biāo)

治療前，兩組APTT、PT 比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組APTT、PT 均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=51，±s，M（P25，P75），s

表3 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=51，±s，M（P25，P75），s

APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間

APTTPT治療前治療后治療前治療后觀察組27.12±2.4534.28±2.71a11.00（10.00，11.00） 14.00（13.00，14.00）a對(duì)照組27.06±2.4231.64±2.66a10.00（10.00，11.00） 13.00（12.00，14.00）a Z/t 值0.1545.0020.3032.351 P 值0.878＜0.0010.7620.019組別

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組患兒皮疹、惡心嘔吐及食欲不振等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較 n=51，n（%）

3 討論

NS 是兒童時(shí)期較為常見(jiàn)的腎臟疾病，因腎小球通透性增加，導(dǎo)致血漿內(nèi)大量尿蛋白從尿中丟失；若未得到及時(shí)有效的控制，可嚴(yán)重?fù)p傷腎臟功能，引起腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，甚至引起腎臟衰竭［5-6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NS 與機(jī)體的免疫、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)［7］。目前，針對(duì)NS 患兒的病理變化，主要采用糖皮質(zhì)激素治療，但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期用藥易導(dǎo)致患兒發(fā)育遲緩、高血壓等不良反應(yīng)［8］。研究發(fā)現(xiàn)，NS 患兒發(fā)病后，大量尿蛋白、高脂血癥、低蛋白血癥等是其主要的特點(diǎn)表現(xiàn)［9］。而高脂血癥可導(dǎo)致血小板聚集，血液呈高凝狀態(tài)，引起血栓形成，加重腎小球損傷，尿蛋白漏出［10］?？梢?jiàn)，凝血功能異常與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［11］。而部分NS 患兒對(duì)單一糖皮質(zhì)激素治療缺乏耐受性，且其改善凝血功能方面效果有限，嚴(yán)重影響了其臨床治療效果［12］。因此，臨床治療NS 時(shí)，需積極進(jìn)行抗凝治療，以緩解患兒的病情。雙嘧達(dá)莫是臨床預(yù)防血栓藥物，可通過(guò)提高腺苷的濃度來(lái)發(fā)揮其抑制血小板聚集的作用，同時(shí)還可抑制NS 患兒體內(nèi)血栓素A2來(lái)改善機(jī)體微循環(huán)［13］。

相關(guān)研究顯示，抗凝藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可進(jìn)一步改善NS 患兒的臨床癥狀［14］。本研究通過(guò)觀察雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片的治療情況發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片治療較單純使用醋酸潑尼松片可縮短N(yùn)S 患兒尿量增加時(shí)間、水腫癥狀消失時(shí)間，這與薛坤等［15］的研究結(jié)果相符。分析其原因可能為雙嘧達(dá)莫可有效抑制NS 患兒體內(nèi)凝血酶、凝血因子的活性，對(duì)血小板功能、血栓形成起到抑制作用，從而緩解腎臟組織內(nèi)的高凝狀態(tài)；另一方面，可調(diào)節(jié)腎小球基底膜的通透性，降低腎臟損傷，從而促進(jìn)患兒轉(zhuǎn)歸與改善臨床癥狀。醋酸潑尼松片可通過(guò)抑制炎癥因子的釋放，改善患兒水腫癥狀，同時(shí)炎癥的有效抑制可減少相關(guān)免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積，改善腎小球病理表現(xiàn)，與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合作用后可進(jìn)一步保護(hù)腎臟功能，進(jìn)而改善患兒的臨床癥狀。本研究進(jìn)一步觀察了兩組患兒的腎臟功能情況，結(jié)果顯示，觀察組腎功能指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片治療較單純使用醋酸潑尼松片可進(jìn)一步改善患兒的腎臟功能。因此，聯(lián)合用藥后可能起到協(xié)同作用，進(jìn)一步改善患兒的腎臟功能。

APTT 主要反映內(nèi)源性凝血過(guò)程中凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ的活性，機(jī)體處于高凝狀態(tài)時(shí)，其值縮短；PT 反映凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性，機(jī)體處于高凝狀態(tài)時(shí)，其值縮短［16］。本研究通過(guò)觀察APTT、PT 指標(biāo)的變化情況發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片治療后可延長(zhǎng)APTT、PT，改善NS 患兒的凝血功能。分析其原因可能為雙嘧達(dá)莫可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞與紅細(xì)胞攝取腺苷，促進(jìn)鈉尿肽降解為腺苷，增加血漿中腺苷的濃度。而激活的腺苷酸環(huán)化酶可促使血小板中的環(huán)磷酸腺苷生成增多，從而抑制血小板形成血栓素A2，發(fā)揮其抗血栓的作用［17］。此外，本研究通過(guò)觀察藥物的安全性發(fā)現(xiàn)，兩組患兒皮疹、惡心、嘔吐及食欲不振等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示聯(lián)合用藥治療方案安全性高，未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合醋酸潑尼松片治療可縮短N(yùn)S 患兒的臨床癥狀消失時(shí)間，改善腎臟功能及凝血功能，且安全性高。但本研究也存在一定的局限性，如未觀察患兒遠(yuǎn)期治療效果，且糖皮質(zhì)激素治療可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或激素依賴(lài)性腎病綜合征，未來(lái)需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，進(jìn)一步完善本研究，以證實(shí)聯(lián)合用藥治療NS 患兒的臨床效果。