楊丹丹 韓珂 魏洋 鄭紹軍 高玉華

摘 ?????要：創(chuàng)制新藥的途徑很多，天然產(chǎn)物模型仍然是最主要的途徑之一，但是提取活性天然產(chǎn)物不僅操作困難、步驟繁瑣，而且含量特別低，難于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，通過化學(xué)合成方法得到具有生物活性的天然產(chǎn)物及其類似物，是一種更綠色、更高效的方式。Rubradirin 是一種對金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制活性（MIC = 125 nM）的天然產(chǎn)物，有望開發(fā)成新藥。綜述了天然產(chǎn)物 Rubradirin 的研究進展，重點對關(guān)鍵中間體 ABCD 環(huán)的合成方法進行了綜述，并對今后研究的重點提出了建議。

關(guān) ?鍵 ?詞：Rubradirin; 天然產(chǎn)物; 全合成;?多環(huán)骨架

中圖分類號：TQ 041⁺.8 ??????文獻標(biāo)識碼： A ??????文章編號： 1671-0460（2020）03-0660-05

Research Progress in Synthesis of Natural Product Rubradirin

YANG?Dan-dan， HAN?Ke， WEI?Yang， ZHENG?Shao-jun，?GAO?Yu-hua^*

（Jiangsu University of Science and Technology， Jiangsu?Zhenjiang?212003， China）

Abstract：?There are many ways to develop new drugs， and the?model of natural?product is still one of?the main strategies. However， the extracting method of active natural products is not only difficult to operate， but also has tedious steps. Whats more， it is?difficult to industrialize?due to low content. Therefore， organic synthesis?is a more environmentally friendly and efficient alternative way?to provide bioactive natural products and their analogues. Rubradirin is a natural product with significant inhibitory activity against staphylococcus aureus （MIC = 125 nM）. In this paper， the recent research progress of natural product Rubradirin was?summarized， including the construction of the ABCD rings. Finally， suggestions for future research?were given.

Key words： ?Rubradirin; ?natural product; ?total synthesis; ?macrocycle

具有生物活性的天然產(chǎn)物是藥物研發(fā)的重要源泉，眾所周知，已經(jīng)被臨床使用的藥物有很大一部分來源于自然界，如常用的青霉素、紅霉素、小檗堿、利血平和麻黃堿等。20世紀(jì)80年代至21世紀(jì)初期，全球已獲得批準(zhǔn)的新藥已經(jīng)達到1 355種，其中63%來源于天然產(chǎn)物及其衍生物^[1]。

近年來關(guān)于天然產(chǎn)物的研究如火如荼，面臨的問題也同樣突出。一方面，許多含有高活性有效成分的天然產(chǎn)物在自然界中分布有限，而且含量也非常低，提取過程繁瑣、低效，無法滿足人類對藥物的大量需求^[2]。

另一方面，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，在殺滅細菌的同時也帶來細菌耐藥性的問題，比如由于抗生素的濫用^[3]導(dǎo)致超級細菌耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）的產(chǎn)生^[4-7]。因此，以有效成分的特殊結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過化學(xué)合成的方法，尋找、創(chuàng)制新的高效抗菌藥物迫在眉睫。

1 ?Rubradirin研究進展綜述

Rubradirin是從Streptomyces achromogenes var. rubradiris發(fā)酵液中分離出來一種安莎霉素抗生素^[8]。根據(jù)眾多報道中對于 Rubridirin 的抗菌活性測定可知，Rubradirin 對多種革蘭氏陽性細菌表現(xiàn)出高效的抑菌作用，尤其是對金黃色葡萄球菌菌株表現(xiàn)出顯著的抑制活性^[9-13]。Rubradirin 的多功能性取決于其四個特殊結(jié)構(gòu)片段，分別是： Rubransarol、AMC（3-amino-4-hydroxyl-7- methoxy coumarin）、DHDP （3， 4-dihydroxydipicolina te）和D-rubranitrose，這是該化合物的標(biāo)志性特征^[14-16]（圖1）。Rubradirin的抑菌功效是通過選擇性干預(yù)微生物蛋白質(zhì)合成過程中翻譯鏈起始從而抑制核糖體的功能來實現(xiàn)的^[17-20]。Rubradirin本身能抑制核糖體功能，不影響 RNA 聚合酶的功能。Rubransarol 對細菌RNA聚合酶或核糖體功能都沒有抑制作用，AMC和DHDP 則表現(xiàn)出對RNA合成的中等程度的抑制活性^{[21，22]}。另外，科學(xué)家還從該發(fā)酵液中還分離出了Rubradirin aglycon、Rubradirin B和Rubradirin C。Rubradirin aglycon 抑菌活性一般，但是對細菌 RNA 聚合酶表現(xiàn)出較好的抑制作用，比如對 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶和 RNAP 有很高的抑制活性，可作為人類免疫缺陷病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑^[10，23]。因此，Rubradirin 類化合物具有被開發(fā)成為抗生素的潛力。

2 ?Rubradirin的合成研究進展

2.1 ?Rubradirin的合成研究

1965年，科學(xué)家們首次從Streptomyces achromogenes var. rubradiris發(fā)酵液中成功分離出活性抑菌成分?Rubradirin，但發(fā)酵液中該類活性抑菌成分含量比較低，且化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜^[24-26]。因此，Rubradirin 的開發(fā)利用大大受限。研究人員將研究焦點放在了 Rubradirin 的化學(xué)合成上，利用一系列化學(xué)反應(yīng)進行全合成，希望獲得天然產(chǎn)物 Rubradirin 及其類似物。

從1980年開始，Kozikowski等^[27-31]展開了 Rubradirin中間體的合成研究，兩年間嘗試了多種合成 Rubradirin中間體的方法。比如，在堿性條件先構(gòu)建C環(huán)，通過 Diels-Alder反應(yīng)得到A環(huán)，成功得到了ABC三環(huán)骨架關(guān)鍵中間體5和6（見圖2）。

1983年，Kelly^[32]等通過對Rubradirin新穎的骨架結(jié)構(gòu)進行了研究分析，得到了中間體醌9，這為合成Rubradirin 構(gòu)建B環(huán)提供了重要的中間體（見圖3）。

1987年，Kozikowski等^[33]利用Diels-Alder 反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟合成A環(huán)，從而得到中間體11。值得注意的是，Kozikowski在之前的研究基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地嘗試先完成骨架大環(huán) D 環(huán)的關(guān)閉，再通過多步反應(yīng)，最后得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物中間體14（見圖4）。

1995年，Roush等^[34]首先通過 Diels-Alder 反應(yīng)成功構(gòu)建了A環(huán)和B環(huán)，然后在n-BuLi 的作用下，與醛反應(yīng)得到中間體22（見圖5）。

2012年，Kuttruff等^[35]通過方法學(xué)研究，對Rubradirin的苯并醌的骨架合成進行了一系列條件篩選與優(yōu)化，以較高產(chǎn)率得到關(guān)鍵步驟中間體27，最終通過Diels-Alder反應(yīng)成功構(gòu)建A環(huán)和B環(huán)，完成了重要中間體31和32的合成，為Rubradirin 的全合成提供了重要的合成思路（見圖6）。

2016年，賀耘等^[36]受Kuttruff 小組啟發(fā)，利用Diels-Alder 反應(yīng)，成功構(gòu)建了苯并醌骨架（A環(huán)和B環(huán)），再通過還原胺化及 Michael 加成反應(yīng)形成C環(huán)，之后嘗試了利用GrubbsⅡ催化烯烴復(fù)分解反應(yīng)完成分子骨架大環(huán)（D 環(huán)）的閉環(huán)。雖然未能得到預(yù)期目標(biāo)產(chǎn)物46，但是成功獲得了多個關(guān)鍵中間體36、40和47等。

這為Rubradirin的全合成，提供了重要的參考素材和眾多中間體的合成方法，為今后的研究打下堅實的基礎(chǔ)（見圖7）。

同時，作者設(shè)計并探索了將 Mitsunobu 反應(yīng)應(yīng)用到 RubradirinD環(huán)的關(guān)閉，最后再實現(xiàn)C環(huán)的關(guān)閉。并且在此基礎(chǔ)上以較好收率合成了一系列類似衍生物（化合物48-54），對以后的化學(xué)工作者完成天然產(chǎn)物Rubradirin 的全合成有著十分重要的參考價值（見圖8）。

2.2 ?結(jié)論

（1）Rubradirin 對有抗藥性的金黃色葡萄球菌具有十分出色的抑制活性（125 nM），有望被開發(fā)成新型抗生素。

（2）Rubradirin 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前為止，未見到 Rubradirin 的全合成的相關(guān)報道，但是已經(jīng)涌現(xiàn)了大量對其中間體合成的報道，比如中間體5、6、9、14、22、31、32和47等，這為完成 Rubradirin 的全合成奠定了基礎(chǔ)。

（3）大部分課題組設(shè)計的合成路線都以 Diels-Alder 反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，得到ABC環(huán)，但是未完成D環(huán)的閉環(huán)。賀耘課題組探索將 Mitsunobu 反應(yīng)應(yīng)用到Rubradirin D環(huán)的閉環(huán)，最后再實現(xiàn)C環(huán)的閉環(huán)，得到一系列衍生物48-54，對Rubradirin 的全合成具有十分重要的參考價值。

3 ?展 望

Rubradirin 對金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制活性，目前金黃色葡萄球菌對大多數(shù)抗生素產(chǎn)生抗藥性，并且產(chǎn)生超級細菌，所以化學(xué)工作者已經(jīng)對 Rubradirin 的高效抑菌活性產(chǎn)生興趣，并紛紛展開了對 Rubradirin 的合成研究。目前為止，雖然未見 Rubradirin 的全合成的相關(guān)報道，但是已經(jīng)出現(xiàn)大量對其中間體合成的報道，這為完成 Rubradirin 的全合成奠定了基礎(chǔ)。天然產(chǎn)物 Rubradirin 能為新型抗生素的開發(fā)提供重要的有效成分結(jié)構(gòu)骨架和抗菌作用機制，然后構(gòu)建先導(dǎo)化合物庫篩選高效的臨床藥物。最終，克服日益嚴(yán)峻的病菌耐藥性問題，為人類健康做出貢獻。

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