李靜 李洛華 蔣紅櫻 董云萍 李玉鳳

650101 昆明，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內科

透析治療是目前對終末期腎臟病(end stage renaldisease，ESRD)患者維系生命的主要方式，包括血液透析(hemodialysis，HD)、腹膜透析(peritonealdialysis，PD)。有數(shù)據顯示PD是腎臟替代治療的主要方式之一，目前在世界范圍內有超過272 000例終末期腎臟病患者接受PD治療，占所有透析方式的11%[1]。我國透析治療的患者是一個不可忽視的群體。然而，透析目前仍是一種死亡風險高、花費高的治療方法，且心血管死亡是其主要死亡因素。血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)主要來源于衰老紅細胞中血紅蛋白分解代謝。長期以來的觀點認為其濃度升高對人體是有害的，在臨床上血清TBIL對疾病的診治應用廣泛。膽紅素是一種強還原性物質，近年的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一種內源性的強抗氧化劑，具有強大的抗氧化應激、清除自由基、減輕氧損傷、提高患者的抗氧化應激能力、抑制脂質過氧化，并在應激情況下能發(fā)揮對動脈粥樣硬化、冠心病、炎癥性疾病、腫瘤、腎病的保護作用[2]。氧化應激是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病機制之一，并能促進CKD的發(fā)展，與CKD形成惡性循環(huán)。在CKD患者中，血清TBIL與腎功能水平密切相關。目前血清TBIL預測CKD患者，尤其是PD患者死亡風險的證據較為有限，國內僅有少數(shù)研究探討過血清TBIL與PD不良預后的關系。因此，本研究回顧性分析了昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院126例接受PD治療患者的臨床資料。旨在探討TBIL與持續(xù)不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者全因死亡及心血管事件死亡風險的相關性。

資料與方法

一、研究對象

本研究為單中心回顧性研究，納入標準為2013年1月1日至2015年12月31日在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內科置管并開始腹膜透析3個月及以上患者。收集患者的臨床資料和實驗室結果，排除標準為：(1)年齡<18歲；(2)透析時間小于3個月；(3)患有血液病、風濕病、器質性心臟病、近期手術且在研究前3個月內接受了輸血；(4)透析前4周內出現(xiàn)過心腦血管事件、感染和出血；(5)轉血液透析和腎臟移植患者。本研究經昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過。

二、方法

1.治療方法 選用美國Baxter公司標準乳酸鹽透析液，每天交換3～4次，每次2 L。選用的標準乳酸鹽透析液中葡萄糖的濃度分別為1.5%，2.5%；離子成分:鈉132 mmol/L、鈣1.77 mmol/L、鎂0.25 mmol/L、氯96 mmol/L、乳酸根40 mmol/L。

2心血管事件 死亡定義由心律失常、心力衰竭、冠心病、心源性猝死及腦血管事件所導致的死亡[3]，由我院PD中心的醫(yī)師及護士共同確定。

3.臨床資料收集 收集所有入選患者透析初始時的基線數(shù)據，包括人口學資料、年齡、性別、體質量指數(shù)(BMI)、血壓、原發(fā)性腎臟疾病、透析年份、KT/V值、高血壓、糖尿病、心血管事件和實驗室生化指標(白蛋白、血清TBIL、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨?；D移酶、總膽汁酸、BUN、肌酐、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、高密度酯蛋白膽固醇、低密度酯蛋白膽固醇、鐵、鈣、磷、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、甲狀旁腺激素(parathroidhormone，PTH)等，以CKD-EPI公式估算腎小球濾過率(eGFR)。以及患者轉歸、死亡原因等信息，死亡診斷判定以心血管因素為直接死因者歸為心血管事件死亡。

4.分組 按照血清TBIL中位數(shù)水平分為兩組，低血清TBIL組(TBIL≤5.9 mmol/L)，高血清TBIL組(TBIL>5.9 mmol/L)。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、人口學與臨床資料特點

2013年1月1日至2015年12月31日在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內科的195例CAPD患者，排除了年齡<18歲9例，透析時間小于3個月15例，轉HD及腎移植的29例，16例患者缺失基線TBIL數(shù)據。剩余126例PD患者納入本研究。PD的年齡為(52.8±13.5)歲，男性占65.9%，糖尿病占9.5%，高血壓占57.1%。

二、分組及組間臨床指標的比較

低血清TBIL組和高血清TBIL組間的血清TBIL、BUN、肌酐、eGFR、磷、鈣磷乘積水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而年齡、性別，合并高血壓、糖尿病、心力衰竭、左心室肥厚、冠心病、腦血管意外、HBV、HCV，收縮壓、舒張壓、透析齡、血清白細胞、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰基轉移酶、總膽汁酸、尿酸、鐵、總膽固醇、三酰甘油、白蛋白、血糖、紅細胞壓積、鈣、CRP、PTH兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。(表1)

表1 根據血清總膽紅素中位數(shù)分組后兩組患者的臨床資料比較

續(xù)表1

三、預后比較

患者隨訪時間為25(13，39)個月，全因死亡42例(33.3%)，其中心血管事件死亡27例(21.4%)。低血清TBIL組中位隨訪時間25(12，34)個月，全因死亡28例(43.1%)，心血管死亡20例(30.8%)。高血清TBIL組中位隨訪時間26(16，44)個月，全因死亡14例(23.0%)，心血管事件死亡7例(11.5%)。低血清TIBL組的全因死亡率及心血管事件死亡率均高于高血清TIBL組(分別是P=0.017，P=0.016)(表1)。Kaplan-Meier生存分析顯示，低血清TIBL組的全因死亡累計生存率及心血管事件死亡率累計生存率均低于高血清TIBL組(χ2=10.098，P=0.001；χ2=10.225，P=0.001)。(圖1，圖2)

四、血清TBIL與PD患者各影響因素的相關性分析

Spearman相關分析結果顯示，血清TBIL與PD患者的透析齡、eGFR、鈣、紅細胞壓積、血紅蛋白呈正相關(均P<0.05)，與磷、肌酐、尿素、尿酸、鈣磷乘積呈負相關(均P<0.05)，與性別、年齡、收縮壓、舒張壓、血清白細胞、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨?；D移酶、總膽汁酸、鐵、總膽固醇、三酰甘油、高密度酯蛋白膽固醇、低密度酯蛋白膽固醇、白蛋白、白細胞無相關性。(表2)

五、全因死亡及心血管事件死亡影響因素分析

低血清TBIL組與高血清TBIL組的1年、3年生存率分別是88.72%比93.23%，80.09%比87.75%。組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)?？傮w中位生存時間59個月，低血清TBIL組與高血清TBIL組中位生存時間分別是42個月和96個月。充分矯正后的多因素COX回歸分析顯示，低血清TBIL是CAPD患者全因死亡(HR=2.855 95%CI：1.476～5.524，P=0.002)，心血管事件死亡(HR=3.5011 95%CI：1.442～8.498，P=0.006)的獨立危險因素。(表3、4)

討 論

本中心回顧性的納入了126例PD患者，探討了基線血清TBIL與126例PD患者生存率之間的關系，在校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)低血清TBIL是PD患者全因死亡及心血管事件死亡的獨立危險因素。膽紅素是血紅蛋白代謝過程中的正常最終產物，是一種內源性的強抗氧化劑，有研究發(fā)現(xiàn)膽紅素因其抗氧化應激的特性，在脂代謝、消除自由基、減少蛋白尿和保護腎小球細胞等方面具有重要的生理保護作用，提高膽紅素水平可緩解腎病綜合征的進展[3]。在生理濃度下，膽紅素通過抗氧化應激、清除自由基、并可與谷胱甘肽發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗氧化作用，保護細胞膜脂肪酸免受氧化。一項Meta分析顯示男性血清TBIL與動脈粥樣硬化呈反比關系[4]，同樣的結果在大腦和腎臟系統(tǒng)也觀察得到[5]。血清TBIL水平升高與成人心血管疾病發(fā)生率和全因死亡率較低有關，氧化應激是CKD的發(fā)病機制之一，并能促進CKD的發(fā)展，與CKD形成惡性循環(huán)。膽紅素通過有效清除過氧化自由基并抑制腎臟組織脂質及脂蛋白氧化從而影響CKD 的進展[6]。一項研究顯示低血清TBIL對發(fā)生腎功能惡化的風險是高血清TBIL的3倍以上，正常范圍內血清TBIL水平輕度升高可能會延遲腎病發(fā)展進程[7]。血清膽紅素具有潛在的腎臟保護作用，Targher等人[8]發(fā)現(xiàn)血清膽紅素與eGFR呈負相關，提示血清膽紅素是腎臟的危險因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)血清TBIL和間接膽紅素水平的升高是2型糖尿病和CKD患者1～5期的獨立的保護因素，且血清TBIL和間接膽紅素水平隨CKD1～5期而下降，血清膽紅素與eGFR正相關，與24 h尿蛋白負相關[9]。在一項臺灣健康人的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)血清TBIL水平與高eGFR獨立正相關，膽紅素水平較高的患者其腎損害風險較低[10]。同樣來自日本的一項研究證明，老年人血清TBIL水平下降與eGFR降低密切相關。這一關系背后的潛在機制尚不清楚，但似乎獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素，如性別、年齡、高血壓，血脂異常和糖尿病[11]。低血清TBIL水平是eGFR小于60 mL·min-1·1.73 m-2的患者腎功能惡化的危險因素[12]。在生理范圍內的相對高膽紅素血癥與腎功能下降延遲相關，研究通過證明膽紅素治療可改善小鼠和體外實驗的腎纖維化，從而發(fā)現(xiàn)膽紅素是腎臟疾病進展的保護因子，對腎臟纖維化的影響可能是其作用機制[13]。

表2 血清總膽紅素水平與臨床資料相關分析(Spearman相關分析)

表3 血清總膽紅素水平與全因死亡相關性COX回歸分析結果

表4 血清總膽紅素水平與心血管事件死亡相關性COX回歸分析結果

注：模型1：未矯正混雜因素

模型2：校正了性別、年齡、合并HBV、合并HCV、高血壓、糖尿病、CVA、CVD、CHF、LVH。

模型3：在模型1的基礎上進一步校正了ALB、ALT、UA、BUN、CEAR、eGFR、Ca、P、HCT、Hb、鈣磷乘積。

最近國外的一項研究顯示炎癥、高血壓和氧化損傷是膽紅素保護作用的靶機制，膽紅素可能是減輕纖維化相關腎損傷的潛在治療靶點，與ALB結合的膽紅素治療可能對腎纖維化有潛在的益處[14]。一項研究顯示在血清TBIL濃度的生理范圍內輕度增加與高血壓的發(fā)生呈負相關，而且在女性和非吸煙者中膽紅素對高血壓的發(fā)展的作用更加明顯[15]。目前對血清TBIL與透析患者的相關研究較少，一項對臺灣的47 650名血液透析患者研究發(fā)現(xiàn)血清TBIL較高組的患者死亡率顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義[16]。而另一項關于PD患者研究發(fā)現(xiàn)血清TBIL水平與PD患者3年死亡率之間的關系呈U形曲線，最低點范圍為0.5～0.6 mg/dL，認為血清TBIL水平可作為預測PD患者生存一種新的標志物[17]。國內最近的一項研究認為，基線血清TBIL≤3.4 mmol/L，與PD患者全因死亡相關，與心血管事件死亡的相關性差異無統(tǒng)計學意義[18]。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)低血清TBIL組患者的透析齡、eGFR、LVH、鈣、紅細胞壓積、血紅蛋白均低于高血清TBIL組，與合并CVA、磷、肌酐、尿素、尿酸、鈣磷乘積均高于高血清TBIL組。本研究發(fā)現(xiàn)血清TBIL與eGFR呈正相關，與Liu Y等研究結果一致。低血清TIBL組的全因死亡率及心血管事件死亡率均高于高血清TIBL組(P=0.017，P=0.016)，兩組間全因死亡、心血管事件死亡率差異均有統(tǒng)計學意義，Kaplan-Meier生存分析顯示，低血清TIBL組的全因死亡累計生存率及心血管事件死亡累計生存率低于高血清TIBL組(分別為P<0.001，P=0.001)，差異有統(tǒng)計學意義。低血清TBIL組與的1年、3年生存率均低于高TBIL組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。充分矯正后的多因素COX回歸分析顯示，低血清TBIL是CAPD患者全因死亡及心血管事件死亡的獨立危險因素，(P=0.002，P=0.006)。

綜上，基于本研究，認為低血清TBIL是PD患者全因死亡及心血管事件死亡的獨立危險因素。血清TBIL水平可作為預測腹膜透析患者生存一種新的標志物。并且血清TBIL作為當前生化常規(guī)的常見檢測項目，具有方便、簡單、快速、價格低廉等優(yōu)點。因此，我們可以根據PD患者的生化檢測項目分析血清TBIL的值，如果血清TBIL水平低，可采取相關的干預措施進行治療，通過調控血清TBIL水平降低心血管事件的發(fā)生，從而降低PD患者的死亡風險，提高患者的生存率，改善生活質量。血清TBIL可能是PD患者的一種潛在的治療靶點。但是這只是我們研究的猜測，還需要進一步的、多中心的臨床研究加以證實。本研究與其他研究結果存在的差異，可能與地域、醫(yī)療衛(wèi)生條件、患者自身情況的差異有關，另外，本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，不能完全排除混雜因素的干擾，血清TBIL對于PD患者的臨床應用價值及其確切的作用機制有待在以后的前瞻性研究中進一步探討，同時也需要確定對PD患者生存最有利的血清TBIL區(qū)間以利指導臨床應用。TBIL中間接血清膽紅素、直接膽紅素等各亞型對PD患者死亡的預測也待進一步研究。