袁冬冬 郭麗萍 于麗 張寒娟 楊玉玲

摘 要 目的：探討臨床藥師對(duì)特殊人群應(yīng)用華法林發(fā)生意外情況時(shí)的處理和監(jiān)護(hù)。方法：評(píng)估藥物基因組學(xué)、食物和藥物相互作用，根據(jù)指南制定腦梗死溶栓的個(gè)體化建議。結(jié)果：通過實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，治療取得了較好結(jié)果。結(jié)論：臨床藥師參與華法林抗凝治療的全程化藥學(xué)服務(wù)，有助于患者發(fā)生意外情況的處理和監(jiān)護(hù)及預(yù)后的改善。

關(guān)鍵詞 房顫 華法林 腦梗死 溶栓 抗凝

中圖分類號(hào)：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）05-0065-04

Case analysis of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and acute cerebral infarction*

YUAN Dongdong**， GUO Liping， YU Li， ZHANG Hanjuan， YANG Yuling

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the treatment and monitoring of clinical pharmacists on the occurrence of unexpected situation when the use of warfarin in special population. Methods： A recommendation of individualized treatment for the thrombolysis of cerebral infarction was proposed based on the assessment of pharmacogenomics， food and drug interactions and the guidelines. Results： The treatment achieved good results by implementing pharmacological monitoring and medication education to the patient. Conclusion： Clinical pharmacists should participate in the full-scale pharmacy service of warfarin anticoagulant therapy， which is helpful for the treatment and monitoring of patients with unexpected conditions and the prognosis improvement.

KEY WORDS atrial fibrillation； warfarin； cerebral infarction； thrombolysis； anticoagulation

隨著社會(huì)的發(fā)展和人口老齡化的進(jìn)程，血栓栓塞性疾病發(fā)病率逐年增加，我國(guó)的房顫患者約800萬人，每5個(gè)腦卒中患者就有1位患者是由于房顫導(dǎo)致[1]。房顫引起的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定造成心耳處血栓脫落導(dǎo)致腦動(dòng)脈栓塞造成腦缺血梗死是主要的發(fā)病機(jī)制，抗凝治療是防止心耳血栓的主要預(yù)防手段，目前常用的口服抗凝藥物有傳統(tǒng)的華法林、新型的口服抗凝劑達(dá)比加群和利伐沙班[2]，傳統(tǒng)的華法林因?yàn)閮r(jià)格低廉仍被廣泛使用，但其治療窗窄，需調(diào)整使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）在2～3之間，過低易栓塞起不到預(yù)防效果，過高易誘發(fā)出血，而且受代謝基因多態(tài)性、食物、藥物和疾病等因素的影響[3-6]，需定期監(jiān)測(cè)INR和不斷調(diào)整華法林劑量。由于門診醫(yī)師患者多，無暇做到患者連續(xù)性管理，抗凝臨床藥師專注于抗凝患者管理，提供全程化藥學(xué)服務(wù)，從病房、門診、居家全時(shí)間鏈管理[7]，保障患者栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)最小化。本文從患者服用華法林期間發(fā)生腦梗死溶栓病例的分析，為臨床藥師開展相關(guān)抗凝藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概要

患者，女，69歲。因“突然言語(yǔ)不清1 h”于2019年5月12日入院。

現(xiàn)病史：患者2年前因心慌于我院就診。2017年7月14日心電圖示：心房顫動(dòng)，心率122次/min，予伊布利特（劑量不詳）藥物轉(zhuǎn)復(fù)后長(zhǎng)期口服美托洛爾緩釋片47.5 mg qd治療，經(jīng)華法林基因檢測(cè)該患者CYP2C9*1/*1型、CYP4F2 CT型、VKORC1（rs9923231）CT型、VKORC1（rs9934438）GA型，INR監(jiān)測(cè)調(diào)整華法林5.75 mg qd，口服抗凝，心率維持在70～90次/min，凝血指標(biāo)INR控制在1.99～3.28之間，波動(dòng)較大，華法林劑量隨INR調(diào)整。2019年4月28日查INR 3.63且自訴痰中帶血絲，遂停用華法林2 d后華法林劑量由原來5.75 mg qd，降至3.75 mg qd，患者仍訴痰中有血絲，血紅蛋白下降至94 g/L，遂停華法林，計(jì)劃2 d后查INR情況，小劑量繼續(xù)服用華法林，因過節(jié)日未及時(shí)監(jiān)測(cè)INR，停藥5 d后患者突發(fā)失語(yǔ)，肢體活動(dòng)無異常，發(fā)病后1 h余至我院急診。以“急性腦梗死”收入院。

既往史：患者既往高血壓病史6年余，長(zhǎng)期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg qd治療，血壓控制在130/80 mmHg左右。無煙酒、藥物依賴等不良嗜好；無糖尿病、冠心病病史；無過敏史。

入院查體：體溫36.6 ℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血壓135/85 mmHg，體質(zhì)量 65 kg。神清，精神可，全身皮膚黏膜無黃染。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心律不齊，無雜音，全腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音（-），雙下肢不腫。

輔助檢查：入院查凝血INR 1.03。肝腎功能正常。臨床診斷：腦栓塞，陣發(fā)房顫，高血壓。

主要治療過程：患者入院后急診醫(yī)師考慮患者服用華法林，有出血風(fēng)險(xiǎn)，建議患者家屬保守治療，抗凝而不予溶栓?；颊呒覍僮稍兣R床藥師，藥師建議查INR是否降至正常，如正常，可以積極溶栓，醫(yī)師采納。急查INR 1.03，但醫(yī)師仍考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，予低劑量尿激酶50萬U，30 min內(nèi)靜脈點(diǎn)滴，滴注結(jié)束約30 min后患者語(yǔ)言功能恢復(fù)，病情平穩(wěn)，觀察24 h出血風(fēng)險(xiǎn)。24 h后華法林3 mg繼續(xù)抗凝，病情平穩(wěn)后3 d出院，出院INR 1.42，囑院外調(diào)整華法林劑量。

2 分析與監(jiān)護(hù)

2.1 患者評(píng)估及腦梗死原因

第10版《美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南》為房顫患者提供了抗栓治療推薦，其中CHADS2積分系統(tǒng)提供了危險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)危險(xiǎn)因素積分，分值越大，缺血性腦卒中的危險(xiǎn)性越大。患者陣發(fā)房顫診斷明確，病史1年，患者女性1分，高血壓1分，年齡大于65歲積1分，CHADS2積分為3分，推薦抗凝治療。根據(jù)2018美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association， AHA）[8]推薦新型口服抗凝劑達(dá)比加群150 mg bid po或利伐沙班20 mg qd po，次選華法林?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因，選擇藥品價(jià)格較經(jīng)濟(jì)的華法林，目標(biāo)INR為2～3。但患者未按照停藥2 d監(jiān)測(cè)INR的要求，處于抗凝藥效未知狀態(tài)，造成栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是造成腦梗死的主要原因。

2.2 INR異常的原因

追問病史，該患者服用華法林期間發(fā)生急性腸胃炎，服用了復(fù)方黃連素片、諾氟沙星和顛茄片，具體劑量不詳。根據(jù)華法林說明書的藥物相互作用，諾氟沙星與華法林有相互作用，可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，主要機(jī)理是諾氟沙星會(huì)影響腸道菌群尤其腸桿菌科的菌群平衡[9]，造成腸道細(xì)菌合成維生素K2減少，從而增強(qiáng)了華法林的抗凝作用。該患者急性腸胃炎就醫(yī)時(shí)未與接診醫(yī)生說明本人正在服用華法林，也沒有咨詢自己心內(nèi)科的醫(yī)師和抗凝藥師，在服用諾氟沙星期間也沒有相應(yīng)調(diào)整華法林劑量，造成INR異常升高。另外患者服用的復(fù)方黃連素片的成分經(jīng)查詢?yōu)槟鞠恪擒镙?、白芍、鹽酸小檗堿等中藥，中藥成分復(fù)雜，華法林的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)提示其藥物相互作用多，因此與中藥可能會(huì)存在未知的藥物相互作用。早在2003年6月國(guó)家藥監(jiān)局因?yàn)橘|(zhì)量不可控而禁止生產(chǎn)和銷售復(fù)方黃連素片，而目前仍然有醫(yī)院和診所在使用復(fù)方黃連素片。因此，對(duì)使用華法林的患者要教育其到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的?？崎T診就診，服藥期間如需服用其他藥物應(yīng)咨詢醫(yī)師或藥師。

2.3 遺傳因素對(duì)華法林抗凝作用的影響

患者起始服用華法林3 mg每日口服情況下，INR 1.12仍不達(dá)標(biāo)，華法林基因檢測(cè)提示，該患者CYP2C9*1/*1型、CYP4F2 CT型、VKORC1（rs9923231）CT型和VKORC1（rs9934438） GA型，根據(jù)國(guó)際華法林藥物遺傳學(xué)協(xié)會(huì)（International Warfarin Pharmacogenetics Consortium， IWPC）給出的藥物遺傳給藥算法，INR監(jiān)測(cè)調(diào)整華法林5.75 mg qd po抗凝。VKORC1基因決定了中國(guó)人群華法林劑量的影響很大，研究者[10]發(fā)現(xiàn)VKORC1（rs9923231）位點(diǎn)在東亞人群中的變異頻率很高，所以在決定華法林抗凝之后，通過基因檢測(cè)的方法預(yù)測(cè)起始劑量有一定意義。

2.4 制定心源性腦栓塞的抗凝治療方案

根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]，溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant human tissue-type plasiminogen， actilyse， rtPA）和尿激酶是我國(guó)目前使用的主要溶栓藥。現(xiàn)認(rèn)為有效搶救半暗帶組織的時(shí)間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)。該患者發(fā)病3 h內(nèi)，宜溶栓治療，首選阿替普酶。對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和3～4.5 h（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療。使用方法：rtPA 0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。而該患者因經(jīng)濟(jì)原因，沒有條件使用rtPA，且發(fā)病在6 h內(nèi)，根據(jù)指南可參照適應(yīng)證和禁忌證患者考慮靜脈給予尿激酶。使用方法：尿激酶100萬～150萬IU，溶于生理鹽水100～200 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。該患者的急診醫(yī)師認(rèn)為患者服用華法林期間，出血風(fēng)險(xiǎn)高，不宜溶栓。在臨床藥師建議和家屬要求下只給小劑量尿激酶溶栓，雖然取得好的結(jié)果，但不符合指南，需要更積極的溶栓尿激酶劑量。同時(shí)患者主要禁忌證為口服抗凝劑，根據(jù)指南，華法林INR>1.7為禁忌證，而該患者INR為1.03，無禁忌證，應(yīng)積極溶栓。

急性期抗凝治療雖已應(yīng)用50多年，但一直有爭(zhēng)議[12]。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共23 748例患者，所用藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等。其薈萃分析結(jié)果顯示：抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率或殘疾率?？鼓委熌芙档腿毖阅X卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)提高所抵消。心臟或動(dòng)脈內(nèi)血栓、動(dòng)脈夾層和椎基底動(dòng)脈梗死等特殊亞組尚無證據(jù)顯示抗凝的凈療效。3 h內(nèi)進(jìn)行肝素抗凝的臨床試驗(yàn)顯示，治療組90 d時(shí)結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，但癥狀性出血顯著增加，認(rèn)為超早期抗凝不應(yīng)替代溶栓療法。凝血酶抑制劑，如阿加曲班，與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫原性等潛在優(yōu)點(diǎn)[13]。所以患者在急性期不主張積極抗凝，應(yīng)根據(jù)指南推薦意見[14-15]，依據(jù)患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale， NIHSS）評(píng)分來決定抗凝治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)，該患者NIHSS評(píng)分為7分，為輕度卒中，推薦在卒中發(fā)生后3 d啟動(dòng)抗凝治療，抗凝劑可選擇口服抗凝劑華法林或新型口服抗凝劑。腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為8.5%～30%，其中有癥狀的約為1.5%～5%。心源性腦栓塞、大面積腦梗死、影像學(xué)顯示占位效應(yīng)、早期低密度征、年齡大于70歲的患者，應(yīng)用抗栓藥物（尤其是抗凝藥物）或溶栓藥物等會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。該患者如果出現(xiàn)抗凝腦出血的情況，目前尚缺乏對(duì)其處理的研究證據(jù)，也缺乏癥狀性出血轉(zhuǎn)化后怎樣處理和何時(shí)重新使用抗栓藥物（抗凝和抗血小板）的高質(zhì)量研究證據(jù)。目前對(duì)無癥狀性出血轉(zhuǎn)化者尚無特殊治療建議。對(duì)需要抗栓治療的患者，可于癥狀性出血轉(zhuǎn)化病情穩(wěn)定后10 d至數(shù)周后開始抗栓治療，應(yīng)權(quán)衡利弊；對(duì)于再發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低或全身情況較差者，可用抗血小板藥物代替華法林。在患者溶栓后抗凝，醫(yī)師也傾向保守，相較患者達(dá)標(biāo)劑量選用低劑量華法林抗凝，在整個(gè)藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中，沒有發(fā)生梗死出血轉(zhuǎn)化。

2.5 華法林與新型口服抗凝劑重疊使用

對(duì)于再次啟動(dòng)華法林抗凝的患者，仍然要注意華法林對(duì)抗凝蛋白C和抗凝蛋白S的抑制先于對(duì)凝血酶的抑制，所以華法林再啟動(dòng)治療前2 d會(huì)存在高凝狀態(tài)，栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，故需要華法林聯(lián)合肝素或新型口服抗凝劑至少3 d，待華法林完全起效后（INR>2.0）停用肝素或新型口服抗凝劑，第二種口服方式更容易為患者接受。

2.6 對(duì)于房顫患者的腦卒中預(yù)防，新型口服抗凝劑更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)

李超等[16]系統(tǒng)評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯在房顫患者抗凝治療中的經(jīng)濟(jì)學(xué)特性。系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、萬方和CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)12項(xiàng)研究，達(dá)比加群酯（150 mg bid）在80歲以下房顫患者抗凝治療中，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。黃碧瑜等[17]對(duì)利伐沙班和華法林預(yù)防非瓣膜性房顫相關(guān)的腦卒中進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為非瓣膜性房顫患者抗凝治療選擇提供了參考，利伐沙班在成本效果方面與華法林相當(dāng)，在生活質(zhì)量上要高于華法林。

3 結(jié)語(yǔ)

本病例為1例房顫患者華法林過量后停藥時(shí)間過長(zhǎng)，未按要求監(jiān)測(cè)INR并及時(shí)恢復(fù)華法林治療，造成急性腦栓塞。經(jīng)過問診，臨床藥師還發(fā)現(xiàn)華法林過量與合并使用治療急性腸炎的藥物諾氟沙星可能有關(guān)。因?yàn)橹Z氟沙星可與華法林發(fā)生藥物相互作用，致后者作用增強(qiáng)，INR升高。此外，臨床藥師根據(jù)綜合評(píng)估，建議溶栓治療。醫(yī)師減輕了對(duì)于出血的擔(dān)心，接受臨床藥師的建議。經(jīng)過尿激酶溶栓治療，患者語(yǔ)言功能恢復(fù)，好轉(zhuǎn)出院。臨床藥師還對(duì)出院后繼續(xù)抗凝治療方案的設(shè)計(jì)提出了建設(shè)性意見。

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