董 穎 張 雄 古茂群 曾權(quán)祥

廣東省茂名市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東茂名 525000

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種以血細(xì)胞減少、骨髓造血功能異常、白血病高風(fēng)險向轉(zhuǎn)化為特點，臨床癥狀表現(xiàn)為不同程度出血、感染、貧血的血液系統(tǒng)惡性疾病[1]。MDS發(fā)病機制尚不明確，研究表明MDS發(fā)生發(fā)展與DNA高度甲基化密切相關(guān)，逆轉(zhuǎn)DNA甲基化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、恢復(fù)抑癌基因活性是治療此病的關(guān)鍵[2]。地西他濱是一種人工合成具有較強去甲基化效用的胞嘧啶核苷類藥物，其可降低DNA甲基化程度、引起腫瘤細(xì)胞凋亡促進其分化為正常細(xì)胞，是臨床治療MDS常用藥物[3]。地西他濱治療MDS療效較好，但毒副作用較大，因此選擇合適的用藥量達到更好的治療效果、降低毒副反應(yīng)是臨床研究重點。本研究選取60例MDS患者，分別給予常規(guī)劑量與低劑量地西他濱治療，比較兩種治療方案臨床療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年8月～2019年1月收治的MDS患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)劑量組與低劑量組，每組30例。常規(guī)劑量組中男21例，女9例；年齡34～71歲，平均（52.5±5.4）歲；病程1～2.5個月，平均（1.19±0.18）個月；IPSS危險度分層：中危-Ⅰ14例，中危-Ⅱ13例，高危3例；分型：難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血（RCUD）6例，難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）5例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）11例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅱ（RAEB-II）8例；低劑量組中男23例，女7例；年齡37～69歲，平均（51.4±5.1）歲；病程1 ～ 3個月，平均（1.32±0.21）個月；IPSS危險度分層：中危-Ⅰ12例，中危-Ⅱ14例，高危4例；分型：RCUD 5例， RCMD 8例，RAEB - Ⅰ12例，RAEB-Ⅱ5例。兩組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有納入患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會制定的骨髓增生異常綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均為原發(fā)性，經(jīng)血液學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查確診，IPSS危險度分層[5]為中高危型，MDS分型均符合年世界衛(wèi)生組織造血組織與淋巴組織腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡18～80歲，均為初次發(fā)病，初次采用地西他濱治療，病歷資料完整；（3）預(yù)計存活時間不低于3個月；（4）本研經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全及其他免疫性相關(guān)性疾??；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）對地西他濱過敏者；（4）精神異常、癡呆、嚴(yán)重腦病者；（5）合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、嚴(yán)重感染者；（6）伴有其他嚴(yán)重血液疾病或既往有急性髓性白血病史者；（7）近1個月已采取其他藥物或治療方式治療MDS。

1.2 方法

所有患者均給予地西他濱（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，H20120067；規(guī)格：25mg）+三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，H20080664，5mg）（0.16mg/m2）（qd，d1 ～ 7）+阿糖胞苷（15mg/m2）（q12h，d1 ～ 7），常規(guī)劑量組給藥地西他濱劑量20mg/m2，低劑量組給藥地西他濱劑量15mg/m2，兩組均采取靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥5d，（1±0.15）h內(nèi)輸注完畢，4周為1個治療周期，兩組均至少治療2個周期。兩組治療期間均給與止吐、保肝、護胃對癥支持治療，預(yù)防性使用抗感染藥物。每個治療周期開始前行血常規(guī)、肝腎功能、骨髓活檢、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，若治療期間患者出現(xiàn)體溫＞38.5℃、皮膚黏膜及消化道出血現(xiàn)象可給予對癥處理后適當(dāng)延長后續(xù)用藥時間。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 每2個治療周期結(jié)束后根據(jù)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢檢查結(jié)果評估治療效果，參考MDS2006年IWG療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，治療結(jié)果為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、骨髓完全緩解（mCR）、血液學(xué)改善（HI）、進展（PD）、穩(wěn)定（SD），治療總有效率=（CR+PR+mCR+HI）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血常規(guī)各項指標(biāo)檢測方法 患者早晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血2mL，采用美國貝克曼庫爾特LH750全自動細(xì)胞分析儀檢測血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板水平。

1.3.3 支持治療情況 兩組治療期間紅細(xì)胞及血小板成分血輸注情況。

1.3.4 毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)參考WHO化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，分級0～4級，包括血液學(xué)毒副反應(yīng)及非血液學(xué)毒副反應(yīng)，血液學(xué)毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等，非血液學(xué)毒副反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、發(fā)熱、感染等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對采集數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較

低劑量組治療總有效率為40.00%與常規(guī)劑量組的33.33%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.287，P=0.592），見表1。

表1 兩組治療有效率比較

表2 兩組治療前后血常規(guī)各項指標(biāo)比較（ ± s）

表2 兩組治療前后血常規(guī)各項指標(biāo)比較（ ± s）

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表4 兩組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

表5 兩組非血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血常規(guī)各項指標(biāo)比較

兩組治療前及治療后血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組支持治療情況比較

低劑量組治療期間紅細(xì)胞輸注量、血小板輸注量均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組支持治療情況比較（± s，U）

表3 兩組支持治療情況比較（± s，U）

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2.4 兩組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組3～4級中性粒細(xì)胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），所有發(fā)生3～4級中性粒細(xì)胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血患者均給予對應(yīng)支持治療，嚴(yán)重者給予輸血治療，見表4。

2.5 兩組非血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組出血、發(fā)熱、感染發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)生出血、發(fā)熱、感染均給予對癥治療后好轉(zhuǎn)，見表5。

3 討論

MDS是一組骨髓造血干細(xì)胞異質(zhì)性克隆性疾病，多發(fā)于中老年患者，其治療以抑制骨髓衰竭、減少并發(fā)癥及避免高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為主。地西他濱為臨床常用的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其可降低細(xì)胞DNA高甲基化，恢復(fù)抑癌基因重新表達，適用于治療中高危MDS，但其高劑量用藥具有細(xì)胞毒作用，因此在治療前期較易發(fā)生骨髓抑制、感染、皮膚黏膜及消化道出血、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)[9]。近年來，不少研究表明降低地西他濱使用量可達到同樣的治療效果，但毒副反應(yīng)更低[10]。

本研究中，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明降低地西他濱用藥劑量可達到常規(guī)劑量同樣的治療效果。本研究中，低劑量組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生率，紅細(xì)胞輸注量、血小板輸注量均低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），說明低劑量地西他濱可降低血液學(xué)毒副反應(yīng)，減少輸血量。美國食品藥品管理局批準(zhǔn)地西他濱標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量為20mg/m2，多數(shù)患者治療第1～3周期會出現(xiàn)不同程度血液學(xué)毒副反應(yīng)，影響治療及預(yù)后效果，并且此劑量長期應(yīng)用可延長骨髓造血及血細(xì)胞恢復(fù)時間[11]。研究表明應(yīng)用更低劑量地西他濱可實現(xiàn)表觀遺傳學(xué)改變，抑制異常腫瘤細(xì)胞克隆，誘導(dǎo)血小板巨核細(xì)胞生成，縮短粒細(xì)胞缺乏過程，增加造血速度，但不會對正常原始細(xì)胞、祖細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞造成影響，相比于高劑量地西他濱用藥可降低血液學(xué)毒副反應(yīng)，減少輸血治療率，降低紅細(xì)胞及血小板輸注量[12]。孫淑香等[13]研究表明地西他濱低劑量給藥可降低骨髓抑制發(fā)生率，減少患者輸血依賴，與本研究基本一致。

由于三氧化二砷和小劑量阿糖胞苷骨髓抑制作用較輕，因此本研究比較不同劑量地西他濱治療MDS的毒副作用，低劑量組治療后出血、發(fā)熱、感染發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），地西他濱具有細(xì)胞毒性及骨髓抑制作用，治療期間中性粒細(xì)胞減少可增加感染發(fā)生率，感染及粒細(xì)胞減少會引起發(fā)熱，血小板減少可增加出血風(fēng)險。駱休等[14]研究認(rèn)為降低地西他濱用藥量可減少骨髓造血系統(tǒng)細(xì)胞毒性，增加血小板生成量，增強機體免疫應(yīng)答。王萌等[15]研究表明低劑量地西他濱治療MDS可明顯降低非血液學(xué)不良反應(yīng)，增加患者耐受性。

綜上所述，低劑量與常規(guī)劑量地西他濱治療MDS均具有較好的療效，降低地西他濱用藥劑量可明顯減少血液學(xué)及非血液血藥物毒副反應(yīng)，減少紅細(xì)胞及血小板輸注量。