倪 艷

廈門市婦幼保健院產(chǎn)科，福建廈門 361000

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH），簡(jiǎn)稱亞甲減，指多種原因引起的甲狀腺激素（TH）合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾病，常常僅有血清促甲狀腺激素（TSH）水平輕度升高，血清甲狀腺激素（FT4，F(xiàn)T3）水平正常，患者多數(shù)無(wú)甲減臨床癥狀。有研究表明，盡管甲狀腺功能正常，亞臨床甲減的孕婦的后代智力發(fā)育仍然減慢[1]。有研究報(bào)道，SCH還是妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的危險(xiǎn)因素，對(duì)妊娠結(jié)局影響較大[2]。亞甲減患者的治療，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而定，多采用左甲狀腺素鈉治療。而合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽(yáng)性的患者即使沒(méi)有甲減臨床癥狀，因其發(fā)展為臨床型甲減的可能性較大，因此需要及時(shí)治療[3]。本研究擬通過(guò)回顧性分析在我院門診產(chǎn)檢篩查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦孕期治療及合并癥、分娩方式比較，探討孕期使用左甲狀腺素鈉治療TPO-Ab陽(yáng)性亞臨床甲狀腺功能減退癥的實(shí)際臨床效果及評(píng)價(jià)其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究收集2014年1月～2017年1月在廈門市婦幼保健院門診進(jìn)行產(chǎn)檢篩查出TPO-Ab陽(yáng)性的亞臨床甲狀腺功能減退癥并在本院住院分娩的110例孕婦。所有孕婦納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～35歲；（2）孕期篩查甲狀腺功能提示TSH升高、TPOAb陽(yáng)性，未見(jiàn)臨床甲狀腺功能減退癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明顯的肝臟、腎臟、心血管、呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)合并癥；（2）有甲亢病史治療后的恢復(fù)期；（3）服用多巴胺拮抗劑或含碘藥物等孕婦；（4）三維超聲檢查顯示有胎兒異常；（5）孕早期服用過(guò)有致畸作用的藥物；（6）對(duì)左甲狀腺素鈉藥物過(guò)敏。

根據(jù)孕期是否進(jìn)行甲狀腺激素治療分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組68例，其中初產(chǎn)婦49例，經(jīng)產(chǎn)婦19例，平均年齡（29.8±2.4）歲，體重指數(shù)（20.45±3.15）kg/m2；分娩結(jié)局：剖宮產(chǎn)21例，順產(chǎn)47例。分娩孕周39～41周，平均（39.05±1.25）周。對(duì)照組42例，其中初產(chǎn)婦28例，經(jīng)產(chǎn)婦14例，平均年齡（30.1±3.0）歲，體重指數(shù)（21.17±2.51）kg/m2；分娩結(jié)局：剖宮產(chǎn)13例，順產(chǎn)29例。分娩孕周38～40周，平均（39.02±1.05）周。所有入組孕婦均具有高中以上學(xué)歷，生活范圍均在城市內(nèi)。兩組孕婦的基本情況比較見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦基本情況比較

1.2 研究方法

本研究采用回顧性分析，所有患者與家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)廈門市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

根據(jù)孕婦孕期是否進(jìn)行甲狀腺激素干預(yù)治療分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，入組孕婦均在孕早期篩查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，TSH＞2.5mIU/L，TPO-Ab陽(yáng)性，告知孕婦存在亞臨床甲狀腺功能減退癥，孕婦簽署知情同意書(shū)。實(shí)驗(yàn)組給予甲狀腺素鈉治療，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減存在即開(kāi)始口服左甲狀腺素鈉片，起始劑量50μg/次，一天1次，逐步增加劑量至一天2次，直至分娩后停藥。對(duì)照組孕期僅隨訪觀察，未予左甲狀腺素鈉片口服治療者。使用的左甲狀腺素鈉（德國(guó)默克公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140052），規(guī)格50μg/片。使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)甲狀腺功能TSH、FT4、TPO-Ab，試劑盒為Abbott公司產(chǎn)品。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組孕婦治療期間甲狀腺功能變化情況、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病患病率以及分娩時(shí)剖宮產(chǎn)率。（2）兩組新生兒早產(chǎn)率、重度黃疸發(fā)生率以及吸入性肺炎患病率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用χ2檢驗(yàn)或者非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦甲狀腺功能基本情況比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組孕婦體重指數(shù)、基線甲狀腺功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組孕婦甲狀腺功能基本情況比較（TPO-Ab陽(yáng)性）

2.2 兩組孕婦孕期合并癥發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率比較

實(shí)驗(yàn)組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生率及分娩時(shí)剖宮產(chǎn)率分別為11.76%、17.65%、30.89%，對(duì)照組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生率及分娩時(shí)剖宮產(chǎn)率分別為11.90%、16.67%、30.95%，兩組數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組孕婦甲狀腺功能比較

實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行左甲狀腺素鈉片治療后，隨訪甲狀腺功能，TSH逐漸下降，F(xiàn)T4稍上升，與對(duì)照組治療后TSH數(shù)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組孕婦妊娠合并癥、剖宮產(chǎn)率比較[n（%）]

表4 兩組孕婦治療前后甲狀腺功能比較（x ± s）

2.4 兩組孕婦分娩的新生兒出生后患病率比較

實(shí)驗(yàn)組孕婦分娩的新生兒早產(chǎn)率、重度黃疸發(fā)生率及吸入性肺炎發(fā)生率分別為10.3%、14.7%、4.4%；對(duì)照組孕婦分娩的新生兒早產(chǎn)率、重度黃疸發(fā)生率及吸入性肺炎發(fā)生率分別為11.9%、14.3%、4.8%；兩組孕婦分娩的新生兒患病情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組孕婦分娩的新生兒患病情況比較[n（%）]

3 討論

甲狀腺功能減退癥病因較復(fù)雜，多數(shù)由于結(jié)構(gòu)或功能異常引起甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺功能減退。SCH則由于甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少，則相應(yīng)減少對(duì)促甲狀腺激素TSH的反饋抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素（FT4）恢復(fù)正常，但這實(shí)際上是在高TSH水平下維持的甲狀腺激素正常。SCH在育齡婦女中占4%～8%[4]。懷孕期間，為了滿足不斷增加的代謝需求，孕婦的甲狀腺功能和TSH數(shù)值低于未懷孕成人正常范圍。此外，由于妊娠時(shí)人絨毛膜促性腺激素（HCG）和TSH有交叉反應(yīng)，HCG可以結(jié)合在TSH受體上并刺激甲狀腺激素的產(chǎn)生，共同導(dǎo)致垂體分泌TSH減少，特別是在妊娠前3個(gè)月[5]。甲狀腺功能可能會(huì)在懷孕期間發(fā)生變化，因此懷孕初期被診斷患有SCH的婦女最終可能會(huì)發(fā)展成明顯的甲狀腺功能減退癥或自發(fā)恢復(fù)正常甲狀腺功能。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與不孕、不良妊娠結(jié)局或新生兒患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可能會(huì)增加后代神經(jīng)認(rèn)知缺陷的風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí)內(nèi)分泌激素水平變化也可導(dǎo)致體內(nèi)胰島素、內(nèi)皮素等水平異常，因此，SCH孕婦孕期發(fā)生妊娠期糖尿病或妊娠期高血壓疾病幾率明顯增加[7]。

2017年發(fā)布的最新ATA指南強(qiáng)烈建議使用實(shí)驗(yàn)室或基于人群的妊娠特異性TSH參考值，推薦的TSH正常上限截?cái)嘀禐?.0mIU/L，但仍然建議所有TSH濃度≥2.5mIU/L的孕婦應(yīng)針對(duì)TPO-Ab狀態(tài)加以評(píng)估。因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)在懷孕期間受到抑制，甲狀腺抗體滴度在懷孕后半年平均減少60%[8]。在一項(xiàng)針對(duì)16 000例孕婦的大型前瞻性研究中，患有SCH的孕婦早產(chǎn)率與正常甲狀腺功能孕婦相比風(fēng)險(xiǎn)更高。還有，他們的后代更有可能因患有呼吸窘迫綜合征而被送入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室[9]。其他大型研究將甲狀腺功能正常女性與SCH女性進(jìn)行了比較，懷孕期間甲狀腺功能變化也顯示出SCH與流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇、胎膜早破、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、新生兒低出生體重等有關(guān)，TPO-Ab的存在似乎起到了協(xié)同作用[10]。來(lái)自中國(guó)的最近一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示，與正常甲狀腺功能女性相比，SCH孕婦流產(chǎn)的可能性是正常甲狀腺功能女性的3.4倍，當(dāng)這些婦女也有TPO-Ab陽(yáng)性時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍[11]。

本實(shí)驗(yàn)中兩組孕婦孕期妊娠期高血壓疾病和妊娠期糖尿病發(fā)生率間比較無(wú)明顯差異，分娩方式上兩組間比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在新生兒患病率方面，兩組新生兒出生后發(fā)生早產(chǎn)、重度黃疸、吸入性肺炎患病率之間比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道有所不同，考慮這可能與病例的選擇、樣本數(shù)量的大小以及不同醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員的經(jīng)驗(yàn)、水平不同相關(guān)，我們選取的實(shí)驗(yàn)病例檢測(cè)的SCH孕婦孕期TSH升高均在4mIU/L之下，合并TPO-Ab陽(yáng)性并沒(méi)有增加母嬰并發(fā)癥發(fā)生率，考慮與實(shí)驗(yàn)樣本例數(shù)較少也可能相關(guān)，仍需繼續(xù)增加樣本量以完善實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。

而SCH的治療多采用左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療，從小劑量開(kāi)始，初始劑量一般為50～75μg/d，逐漸加量，直至血清TSH達(dá)到正常水平。有證據(jù)表明，使用左甲狀腺素鈉治療TSH≤4.0mIU/L的SCH孕婦可以明顯減低流產(chǎn)或早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其可以改善那些利用人工生殖技術(shù)受孕的孕婦的妊娠結(jié)局[12]。周臣敏等[13]對(duì)320例孕早期孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查，并對(duì)篩查出的34例SCH患者進(jìn)行藥物干預(yù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率（均為0）明顯低于未治療組（21.4%，14.3%）。研究表明[14]，針對(duì)SCH孕婦使用LT4治療規(guī)律口服1個(gè)月后，TSH可下降至2.5mIU/L，根據(jù)TSH調(diào)整LT4用量可以穩(wěn)定TSH水平，但使用LT4治療組和未行藥物治療干預(yù)組在流產(chǎn)率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPO-Ab陽(yáng)性的孕婦孕期進(jìn)行左甲狀腺素鈉（LT4）治療和未用LT4治療，兩組孕婦僅在甲狀腺功能TSH比較上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而在母嬰并發(fā)癥的發(fā)生率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與選取的病例數(shù)據(jù)檢測(cè)的SCH孕婦其TSH值在4mIU/L之下有關(guān)，已有一些Meta研究分析，提出TSH截?cái)嘀翟?mIU/L之下，使用LT4治療對(duì)臨床意義不大，反而增加疾病治療負(fù)擔(dān)[15]。Yamamoto等[16]對(duì)3個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析認(rèn)為：SCH孕婦孕期使用甲狀腺激素治療對(duì)孕婦的分娩結(jié)局、新生兒患病率、尤其是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無(wú)有益的證據(jù)，臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)認(rèn)為孕期使用LT4治療SCH孕婦意義不大。

因此，針對(duì)TPO-Ab陽(yáng)性的亞甲減孕婦是否需要左甲狀腺素鈉LT4在孕期治療目前尚無(wú)定論，本實(shí)驗(yàn)初步研究顯示TPO-Ab陽(yáng)性SCH孕婦孕期給予LT4治療后，可顯著降低妊娠合并亞臨床甲減患者的TSH水平，使其維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，對(duì)孕婦本人的甲狀腺功能穩(wěn)定有利，而對(duì)孕期妊娠并發(fā)癥及分娩方式，新生兒的患病率方面影響不大。但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，且隨訪時(shí)間短，仍需進(jìn)一步隨訪觀察嬰兒發(fā)育情況及孕婦自身甲狀腺功能進(jìn)展情況。