廖輝軍，謝敖文，于毅，王攀

（郴州市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 郴州 423000）

膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile tract，IPNB）是一類少見的、特殊類型的膽道系統(tǒng)上皮來源腫瘤，表現(xiàn)為膽管上皮乳頭狀或絨毛狀腫物。隨著對疾病認識的深入，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2010年消化系統(tǒng)腫瘤分類中將膽管內(nèi)乳頭狀瘤（IPNB）作為一組獨立的疾病列出[1]。而IPNB又分為有分泌功能和無分泌功能腫瘤；其中有分泌功能者占28%～37%，稱之為膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract，IPMN-B）[2-4]。IPMN-B作為IPNB的一種病理類型，近年來才逐步被臨床醫(yī)師所認識?，F(xiàn)就郴州市第一人民醫(yī)院肝膽外科2012年1月至2019年6月經(jīng)手術(shù)及病理證實的21例IPMN-B患者的臨床資料進行回顧性分析，并結(jié)合文獻對其臨床特征、診斷、治療及預后進行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料

患者21例，男4例，女17例，男女比例1:4.25；年齡48～79歲，平均（63.0±7.5）歲。臨床表現(xiàn)：上腹痛19例，黃疸10例，反復畏寒、發(fā)熱7例。實驗室檢查：血清總膽紅素升高12例；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高14例；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高12例；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高15例；堿性磷酸酶升高11例；血清腫瘤標志物：CA19-9升高8例（38.1%），其中5例病理確診為腺癌；CEA升高6例（28.6%），其中5例為腺癌。術(shù)前消化系統(tǒng)彩超檢查提示膽管內(nèi)占位5例；診斷黏液瘤5例；單純遠端膽管擴張8例，肝內(nèi)、外膽管均顯著擴張11例，肝內(nèi)外膽管擴張不明顯2例；合并膽道結(jié)石12例。上腹部增強CT檢查提示：膽管內(nèi)占位10例；診斷黏液瘤7例；單純遠端膽管擴張8例，肝內(nèi)、外膽管均顯著擴張13例；合并肝內(nèi)膽管結(jié)石13例。4例患者行肝臟MRI平掃+增強及磁共振胰膽管造影（MRCP）掃描檢查與CT相符。典型IPMN-B的CT、MRI及MRCP圖片分別如圖1 A，B，C所示。既往膽道手術(shù)史患者13例（61.9%），其中單純膽囊切除術(shù)3例；膽囊切除+膽道探查術(shù)10例，加行肝部分切除術(shù)1例，膽腸吻合術(shù)1例?；颊吆喜⒛懝芙Y(jié)石14例（66.7%）。

圖1 典型IPMN-B患者腹部CT、MRI及MRCP

1.2 納入及排除標準

IPMN-B患者納入標準：（1）腫瘤經(jīng)行手術(shù)切除；（2）術(shù)后病理證實。排除標準：（1）僅臨床考慮為IPMN-B，而無明確病理診斷依據(jù)；（2）合并嚴重心腦血管疾病及惡性腫瘤影響預后的患者；（3）術(shù)后隨訪資料不完整。

1.3 手術(shù)方法

所有患者均行手術(shù)治療，14例病變位于左肝外葉行左肝外葉切除+膽道探查術(shù)，其中2例因膽總管重度擴張并下段狹窄合并行肝總管空腸吻合術(shù)；3例病變位于左肝外葉但侵犯左肝管行左半肝切除+膽道探查術(shù)，其中2例侵犯左右肝管匯合部合并行右肝管空腸吻合術(shù)；1例病變位于右肝行右肝部分切除+膽道探查術(shù)；2例局部晚期黏液癌行腫瘤活檢+膽道探查術(shù)；1例膽總管下端黏液腺瘤行胰十二指腸切除術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)切除及病理檢查結(jié)果

腫瘤位于左肝19例、右肝1例、 膽總管下段1例。腫瘤大體標本上看，呈多發(fā)乳頭狀14例、菜花或蕈傘狀5例、結(jié)節(jié)狀2例。鏡下表現(xiàn)為乳頭狀黏液腺癌11例，其中10例為浸潤性腺癌（3例合并腹腔轉(zhuǎn)移），原位癌1例；乳頭狀黏液腺瘤10例。腫瘤組織大體標本及病理染色如圖2所示。

2.2 隨訪結(jié)果

圖2 腫瘤大體標本和病理圖片（HE，×400）

本組患者均進行了隨訪，隨訪時間1～90個月。存活17例，其中1例左肝外葉腺癌術(shù)后2年復發(fā)，提示左右肝內(nèi)膽管及腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移；1例左肝外葉腺瘤術(shù)后半年左肝內(nèi)葉復發(fā)。此兩例患者每年間斷出現(xiàn)畏寒，發(fā)熱，腹痛癥狀2～3次，均予以對癥治療后緩解，但生活質(zhì)量良好，目前術(shù)后隨訪4年。1例左外葉腺瘤術(shù)后6年復發(fā)形成膽管黏液瘤皮膚瘺再次手術(shù)，術(shù)后一月余并發(fā)消化道出血，經(jīng)治療后痊愈。其余患者順利康復，繼續(xù)隨訪中。死亡4例，其中1例因腺癌合并肝硬化術(shù)后1個月并發(fā)肝功能衰竭死亡；1例腺瘤術(shù)后2年腫瘤復發(fā)并發(fā)消化道出血，營養(yǎng)狀況差，多器官功能衰竭死亡；1例左肝膽管黏液癌并肝門部膽管浸潤轉(zhuǎn)移術(shù)后3個月并發(fā)肝斷面膽管-胃內(nèi)瘺，術(shù)后10個月因消化道出血及惡病質(zhì)死亡；1例左肝膽管黏液癌晚期術(shù)后8個月因反復腹痛嘔吐再次入院，發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，多器官功能衰竭死亡。

3 討論

3.1 IPMN-B的流行病學特征和臨床表現(xiàn)

IPMN-B是一種臨床少見疾病，目前尚缺乏大樣本的流行病學資料。既往研究報道在東亞國家高發(fā)，以日本最多，其次為韓國、中國等[5]，大部分發(fā)病年齡為50～70歲，性別上文獻報道不一，一部分臨床報道男性患者略多，男女比例為（1.6～1.74）:1[6-7]，而另有報道男女比例為1:1.5[8]。在患者年齡方面，本組病例與既往研究一致，均為老年患者多發(fā)；而在性別方面，本組病例以女性為主，與一些文獻報道有一定差異，但作者查閱文獻，近期報道的IPMN-B患者均為女性[9-10]。當然目前已報道病例數(shù)太少，對于其是否有性別差異仍有待于大宗的流行病學研究。

關(guān)于IPMN-B的病因尚不明確，多數(shù)學者認為其與膽管結(jié)石反復感染、化膿性膽管炎、肝吸蟲、異位胰腺膽道系統(tǒng)異常等慢性病引起的膽汁淤積，以及長期慢性炎癥刺激有關(guān)[11-12]。本研究中合并膽管結(jié)石14例（66.7%），既往有膽道手術(shù)史13例（61.9%），且腫瘤絕大部分位于左肝外葉，提示膽道反復感染或慢性炎癥刺激可能是發(fā)病原因之一。

IPMN-B的臨床表現(xiàn)不同于傳統(tǒng)膽管癌，其最常見的臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的右上腹痛、間斷性的黃疸和發(fā)熱[5]，其原因主要與IPMN-B常合并膽管結(jié)石、膽管炎以及腫瘤質(zhì)脆易于脫落或腫瘤分泌黏液造成的膽道梗阻有關(guān)[13-14]。IPMN-B黃疸往往呈波動性，可能與膽管括約肌擴張排出黏液使膽道梗阻緩解有關(guān)，這也是區(qū)別結(jié)石引起黃疸的重要特征。本組病例中患者臨床表現(xiàn)大部分以腹痛為首發(fā)癥狀。

3.2 診斷方法

有文獻報道血清癌抗原19-9（CA19-9）升高可作為判斷黏液性腫瘤惡性程度的指標[15]，大約40%的病例可有CA19-9升高。此外，約有20%的患者表現(xiàn)為癌胚抗原（CEA）升高，但Fuks等[16]認為CEA對IPMN-B無診斷價值。本組病例CA19-9升高8例，其中5例病理確診為惡性；CEA升高6例，其中5例病理確診為惡性。故我們認為IPMN-B患者的CA19-9及CEA升高提示黏液性腫瘤為惡性可能性大。

IPMN-B的最主要特征是腫瘤分泌黏液，膽管內(nèi)大量黏液積聚導致膽管梗阻，繼發(fā)膽管廣泛性擴張或局限性囊性擴張。目前IPMN-B的術(shù)前診斷主要依靠特征性的影像學表現(xiàn)：不對稱膽管擴張，病灶常位于擴張嚴重側(cè)膽管；病灶近、遠端膽管均擴張；膽管內(nèi)不規(guī)則缺損[17]。彩色超聲可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外擴張膽管以及膽管內(nèi)透聲差、絮狀低回聲膽汁，但黏液膽汁容易影響彩超對膽管內(nèi)腫物的診斷。而CT及MRI較超聲能更加準確地顯示腫瘤與周圍組織的關(guān)系以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。CT可作為IPMN-B的首選檢查，但CT平掃病灶有鈣化時難以與膽管內(nèi)結(jié)石相鑒別，增強CT可以提高IPMN-B的診斷率，對腫瘤良惡性的鑒別有重要作用。MRI及磁共振胰膽管成像（MRCP）可以清晰顯示肝內(nèi)外囊樣擴張的膽管，同時可見膽管內(nèi)“漂浮征”，有助于IPMN-B的診斷[18]。膽道鏡可以直觀的發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)腫物及黏液，但不是所有患者術(shù)中膽管內(nèi)都可見黏液及腫物。雖然影像學檢查可為IPMN-B的診斷提供一定幫助，但是術(shù)前診斷仍較為困難。本研究病例中術(shù)前診斷率33.3%（7/21），絕大多數(shù)病例需要借助術(shù)中快速冷凍切片及術(shù)后的病理學確診。結(jié)合既往文獻[5]及本研究1例患者發(fā)現(xiàn)，少部分IPMN-B表現(xiàn)為膽管樹內(nèi)的多中心起源，即使術(shù)中切緣陰性，也不能完全確保徹底切除病灶。因此，IPMN-B術(shù)前需要充分的影像學評估，結(jié)合術(shù)中的膽道鏡探查結(jié)果，必要的膽管切緣的快速冷凍切片病理學檢查才能做出準確的診斷，盡可能做到手術(shù)根治。

3.3 治療方法

目前膽管黏液腺瘤及無遠處轉(zhuǎn)移的膽管黏液腺癌的治療首選手術(shù)切除，效果較好。手術(shù)切除范圍取決于病變的位置及程度。根治性手術(shù)切除的范圍包括病灶所在的肝段、肝葉、半肝及全肝切除肝移植[17]。而對于累及肝外膽管患者可行膽管切除重建術(shù)及胰十二指腸切除術(shù)[19]。對于腫瘤無法根治性切除、拒絕手術(shù)治療及身體狀況不能耐受手術(shù)治療等患者，可考慮行腫瘤姑息性切除、膽道內(nèi)外流術(shù)、膽道鏡治療及藥物保守治療。

3.4 預后

IPMN-B早期的診斷及治療與預后相關(guān)。腫瘤切除、膽道內(nèi)外引流等姑息性手術(shù)治療及藥物保守治療能改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期。目前有報道患者早期行根治手術(shù)治療，其5年存活率可達81%[20]。有文獻報道，累及肝左外葉的IPMN-B，行左肝外葉切除術(shù)后3個月經(jīng)T管竇道行纖維膽道鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)[21]。本研究中3例為左肝外葉膽管黏液瘤，行左肝外葉切除術(shù)后左肝內(nèi)葉腫瘤復發(fā)。所以結(jié)合臨床實踐，筆者認為，對于左肝外葉的黏液性腫瘤，如果患者耐受性好，可以考慮行左半肝切除預防腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)合本研究，筆者認為IPMN-B手術(shù)根治性切除一般預后較好，惡性IPMN-B預后好于常見的膽管癌。