孔 飛，謝新立，任亮亮，趙 洋， 杜利君，馬欣然，袁 威，嚴(yán)家芹，李兆明，張旭東，張明智，李 玲

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 鄭州 450052

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是較常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，其中20%～60%的患者可轉(zhuǎn)化為侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)[1]。目前18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography,18F-FDG PET-CT)常應(yīng)用于淋巴瘤的臨床分期、療效評價及預(yù)后評估。國內(nèi)外多項研究[2-5]表明，治療中期PET-CT作為監(jiān)測腫瘤狀態(tài)的重要手段，在DLBCL預(yù)后評估中具有重要價值，但對FL的價值仍不明確。本研究通過回顧性分析我院43例FL患者的資料，分析治療4周期后(中期)18F-FDG PET-CT在FL預(yù)后評估中的價值，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象收集我院2013年9月至2018年3月經(jīng)病理證實的43例有完整資料的FL患者，在4周期治療后均行PET-CT檢查。排除存在其他惡性腫瘤病史者、妊娠婦女、年齡<18歲者、存在急性感染者。43例中男21(48.84%)例，女22(51.16%)例;年齡32～71歲,≥60歲32例；Ann Arbor分期Ⅰ+Ⅱ期23(53.49%)例，Ⅲ+Ⅳ期20(46.51%)例；預(yù)后分層低中危(FLIPI-2評分0～2分)24(55.81%)例，高危(FLIPI-2評分3～5分)19(44.19%)例。

1.2PET-CT檢查方法采用西門子Biograph TruePoint 64(52)環(huán)PET-CT儀。顯像劑18F-FDG放化純度>98%?；颊邫z查前需禁食6 h以上，給藥前血糖水平控制在8.0 mmol/L以下。給藥劑量4.44 MBq/kg，注射后靜息60 min，排空膀胱后行PET-CT。掃描范圍自顱頂至股骨中段，3 min/床位。以CT對PET圖像進(jìn)行衰減校正，而后以迭代法重建圖像，在Syngo工作站將重建圖像與CT圖像進(jìn)行融合。

1.3圖像分析及結(jié)果判讀所有PET-CT圖像均由2位以上核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師同時閱片，判斷是否存在異常18F-FDG攝取，意見不同時商議后取得一致意見。對中期PET-CT行Deauville 5分法[4]判讀，具體為：1分，無攝?。?分，病灶攝取值小于縱隔血池；3分，病灶攝取值大于縱隔血池、小于或等于肝臟；4分，病灶攝取值輕度高于肝臟本底；5分，病灶攝取值明顯高于肝臟本底或有新病灶出現(xiàn)；x，出現(xiàn)與淋巴瘤無關(guān)的新的攝取灶。評分≥4分判定為PET-CT陽性(惡性病灶)，1～3分為PET-CT陰性。

1.4診斷、隨訪及療效評定全部患者參照2008年世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行病理診斷。電話隨訪至2019年6月，按照IHP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，記錄無進(jìn)展生存(PFS)及總生存(OS)時間。PFS時間定義為從診斷到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪截止時間，OS時間定義為從診斷到死亡或隨訪截止時間。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。PET-CT陽性與陰性組臨床資料的比較采用χ2檢驗，采用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析中期PET-CT對FL預(yù)后的評估價值，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床特征43例FL患者共行98次PET-CT檢查，均行初次和治療4周期后中期PET-CT，12例于治療結(jié)束后再行PET-CT(化療6周期后8例，化療7周期后1例，化療8周期后3例)。中期PET-CT陽性(18例)與陰性(25例)患者一般臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 中期PET-CT陽性與陰性組患者臨床資料的比較

*：校正χ2檢驗

2.2典型病例PET-CT表現(xiàn)見圖1。病例1：患者中年女性，2018年11月確診為FL，病理分級為Ⅲ級，Ann Arbor分期為Ⅳ期，侵犯部位有雙側(cè)腋窩、髂血管旁、腹腔淋巴結(jié)、腹膜、骨髓，預(yù)后分層為中危，R-CHOP化療4周期后療效評價為部分緩解(PR)。中期PET-CT示腹腔(A)、右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)(B)及腹膜(C)腫瘤活性殘留，評分5分，判定為中期PET-CT陽性。更換為R-FC方案后疾病仍持續(xù)進(jìn)展，隨訪至2019年6月，PFS 3個月，OS 7個月，預(yù)后較差。病例2：患者女性，于2017年8月確診，病理分級為Ⅱ級，Ann Arbor分期為Ⅲ期，主要侵犯雙側(cè)腋下、腹膜后及雙側(cè)腹股溝及髂血管旁淋巴結(jié)，預(yù)后分層為中危，R-CHOP化療4周期后達(dá)完全緩解。中期PET-CT示腹膜后(D)、右側(cè)髂血管旁(F)及右側(cè)腹股溝(E)異常，評分2分。隨訪至2019年6月，PFS及OS 22個月，預(yù)后較好。

2.3Cox回歸分析隨訪時間15～69(中位數(shù)36)個月,21例疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，11例死亡。分別以PFS和OS為終點事件進(jìn)行Cox回歸分析，解釋變量賦值見表2，采用逐步法進(jìn)行回歸。分析結(jié)果顯示，中期PET-CT陽性對FL患者的預(yù)后具有一定的評估價值(表3、4)。

圖1 FL患者中期PET-CT顯像圖

表2 解釋變量賦值表

表3 PFS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

表4 OS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

FL在臨床表現(xiàn)、預(yù)后等方面具有高度異質(zhì)性，臨床分期、病理分級、受累淋巴結(jié)大小等因素均可影響預(yù)后[6-7]。FLIPI-2評分是利妥昔單抗時代較常用的FL預(yù)后評估模型[8-9]，但其無法預(yù)測患者對治療的反應(yīng)性。治療過程中行影像學(xué)檢查可以早期篩選出對化療方案不敏感的患者，進(jìn)而指導(dǎo)下一步的治療。中期PET-CT在非霍奇金淋巴瘤預(yù)后評估中的應(yīng)用價值受到廣泛關(guān)注。大部分研究[10-11]認(rèn)為中期PET-CT對DLBCL的預(yù)后評估價值較大，但評估時機(jī)尚不明確。有研究[12]表明治療初期PET-CT對于FL是一種較敏感的分期方式，治療中期PET-CT顯像能協(xié)助臨床醫(yī)師及時評價療效，調(diào)整治療方案。目前中期PET-CT一般是在治療2～4周期后進(jìn)行。臨床應(yīng)用最廣泛的中期PET-CT判讀方法是目測法[13]，標(biāo)準(zhǔn)有國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化項目(International Harmonization Project,IHP)標(biāo)準(zhǔn)及Deauville 5分法[10-11,14-15]。5分法加入了肝臟血池作為參照，使評分指標(biāo)更加精細(xì)，2009年國際工作組提出用5分法代替IHP標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用Deauville 5分法對中期PET-CT進(jìn)行判讀。

Tychyj-Pinel等[16]通過分析60例FL患者的資料認(rèn)為中期PET-CT陽性與陰性患者的PFS存在顯著差異。在一項由112名患者組成的前瞻性研究中，Dupuis等[17]認(rèn)為4周期化療后PET-CT對PFS有很強(qiáng)的預(yù)測價值，其納入的是Ⅰ、Ⅱ、ⅢA級和高腫瘤負(fù)荷(病變直徑>7 cm)的FL患者。本研究結(jié)果顯示，中期PET-CT陽性預(yù)示FL患者預(yù)后不良，OS和PFS時間更短。與Dupuis等的研究不同的是，本研究包括所有級別的FL而未考慮腫瘤負(fù)荷。臨床上Ⅰ級和Ⅱ級FL被認(rèn)為是低度惡性腫瘤，而Ⅲ級被認(rèn)為是中度惡性腫瘤，具有向DLBCL轉(zhuǎn)化的傾向，常推薦更積極的治療，預(yù)后較差[18]。本研究16例Ⅲ級FL患者中進(jìn)展12例，死亡7例。需要注意的是，中期PET-CT雖然可以判斷出早期患者對治療的反應(yīng)性，但不能單純根據(jù)中期PET-CT調(diào)整治療方案[19]，還需要綜合考慮病理特點等多種因素。

FL患者治療中期行PET-CT存在一定局限性。首先，高級別FL患者應(yīng)用利妥昔單抗后，抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性以及補(bǔ)體激活等機(jī)制使腫瘤局部炎癥因子增加，而治療中期檢查距上次檢查時間一般較短，容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。其次，F(xiàn)DG并非腫瘤細(xì)胞特異性的標(biāo)記物，感染及活動性結(jié)核等良性病變也會使其攝取增加，也易造成假陽性結(jié)果。最后，由于部分低級別FL代謝活性低，不攝取或低攝取FDG等會導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

綜上所述，中期PET-CT在FL預(yù)后評估中具有一定的應(yīng)用價值。由于本研究納入的病例數(shù)較少，部分患者隨訪時間較短，中期PET-CT對FL預(yù)后的評估價值仍需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實。