邢 穎，皮 敏，張潤順，楊 杰，文天才，＊＊

（1. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所 北京 100700；2. 深圳市中醫(yī)院 深圳 518033；3. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053；4. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心 北京 100700）

1 前言

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種多病因、長病程的慢性進展性疾病。現(xiàn)代流行病學研究顯示，T2DM 是遺傳因素和環(huán)境因素（包括飲食結構、起居環(huán)境、生活方式、社會經(jīng)濟狀況等）的綜合產(chǎn)物[1]；中醫(yī)認為，先天稟賦不足、飲食不節(jié)、嗜食肥甘、缺乏運動、情志失調等皆是導致T2DM 發(fā)生的致病因素[2]。在病機方面，病性涵蓋火熱、痰濕、血瘀、氣滯、氣虛、陰虛等多種因素[3]，病位涉及肺、脾胃、胃腸、肝腎多個臟腑[4]，其發(fā)生發(fā)展變化錯綜復雜。T2DM 證候時序演變是指機體在病因病機影響下偏離有序穩(wěn)態(tài)后某一具體時間范圍內機能狀態(tài)的反應。T2DM 病因病機的復雜性決定了其證候時序演變呈現(xiàn)出多樣復雜的特點，這為臨床根據(jù)證候變化進行干預靶向和范圍調整帶來許多困難。因此，研究T2DM 證候時序演變對于明確干預的調整方向、預估疾病轉歸及預后從而指導中醫(yī)臨床實踐、確定T2DM 中醫(yī)輔助治療方案具有重要意義[5]。

傳統(tǒng)研究T2DM 證候演變的方法主要是臨床試驗[6]，包括橫斷面研究[7]、回顧性研究[8]、前瞻性隊列研究[9]等多種臨床研究類型；其次是動物模型研究，如吳晏[10]等人通過高脂喂養(yǎng)合并腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素（STZ）制備T2DM 大鼠模型，觀察得出模型大鼠在STZ 注射后4-8 周為陰虛內熱證型，在STZ 注射后10-13 周為氣陰兩虛證型。但隨著電子病歷日益普及，真實世界臨床數(shù)據(jù)的大量積累為開展真實世界數(shù)據(jù)挖掘研究奠定了堅實基礎，使得從T2DM 真實世界證候時序數(shù)據(jù)中挖掘其證候演變規(guī)律成為可能。

T2DM 證候時序數(shù)據(jù)屬于時間序列數(shù)據(jù)，具有明顯的時間屬性。時間屬性是理解證候隨時間演化模式的關鍵[11]，賦予證候時序數(shù)據(jù)挖掘方法學的新挑戰(zhàn)。既往T2DM 證候演變數(shù)據(jù)挖掘研究中，多是從證的靜態(tài)或空間分布的角度對證候演變展開研究，如通過提取各時點證候信息，簡單地以頻率分布變化來描述證候演變情況[12]。但這種方法明顯將各時點的證候孤立起來，無法充分體現(xiàn)T2DM 證候時序數(shù)據(jù)的時間屬性，不能完整描繪出T2DM 證候在一段時間內的連續(xù)演變模式。也有研究者運用轉移概率矩陣、非線性混合效應模型[13]、結構方程模型或潛在類別分析等新方法[14]試圖解析T2DM 的證候演變規(guī)律，但此類方法較為復雜，不易理解實施和推廣應用。因此，如何簡潔明了地從證候動態(tài)時間演變的緯度刻畫出T2DM 的證候演變模式成為亟待解決的難題[15]。因此，本文運用復雜網(wǎng)絡社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法、有向加權復雜網(wǎng)絡、桑基圖等真實世界數(shù)據(jù)挖掘方法，首先對T2DM 證候組成進行社區(qū)劃分，再結合證候時序數(shù)據(jù)的時間特性構建T2DM證候有向加權網(wǎng)，并利用?；鶊D實現(xiàn)對T2DM 長期證候演變進行可視化分析，創(chuàng)新性地從數(shù)據(jù)可視化角度出發(fā)，簡單清晰地展示出T2DM 證候在縱向時間維度的連續(xù)性、動態(tài)性的演變模式，最終歸納出T2DM 的證候時序演變規(guī)律，以供臨床參考。

2 資料與方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

從中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心臨床數(shù)據(jù)倉庫中篩選T2DM 患者電子病歷數(shù)據(jù)，提取患者病歷號、就診時間、西醫(yī)病名及證候診斷，利用Excel 2016建立T2DM中醫(yī)證候數(shù)據(jù)庫。

2.2 數(shù)據(jù)篩選標準

①所選病歷必須為完整病歷，必須同時包含中醫(yī)病名及證候診斷，西醫(yī)病名；②中醫(yī)主要診斷為“消渴”，且西醫(yī)診斷為“2 型糖尿病”或其并發(fā)癥；③就診次數(shù)≥2次；④年齡≥18周歲。

2.3 證候規(guī)范化

參照《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術語證候部分》[16]、《糖尿病中醫(yī)診療標準》（2011）[17]、《中藥新藥臨床研究指導原則》第一輯[18]、《22 個專業(yè)95 個病種中醫(yī)診療方案》[19]對進行證候規(guī)范化，將部分證候術語表達不規(guī)范或同證異名的證型進行統(tǒng)一標準化處理。參考《證素辯證學》[20]將證候進行拆分成證素。

2.4 數(shù)據(jù)分析

2.4.1 數(shù)據(jù)分析方法簡介

本文主要采用復雜網(wǎng)絡社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法進行T2DM證候分類，利用有向加權復雜網(wǎng)絡和桑基圖分別實現(xiàn)證候短期和長期演變分析。

（1）復雜網(wǎng)絡社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法

復雜系統(tǒng)通常用由節(jié)點和邊組成的網(wǎng)絡表示，網(wǎng)絡中的節(jié)點是復雜系統(tǒng)中的一個實體，節(jié)點之間的邊則是系統(tǒng)中實體之間的一種關系[21，22]。復雜網(wǎng)絡具有多個統(tǒng)計特征，包括小世界性質、無標度性質、聚集性或網(wǎng)絡傳遞性等[23-25]。社區(qū)結構是復雜網(wǎng)絡的關鍵特性之一，它是由復雜網(wǎng)絡中具有相同類型的結點所組成的子圖[26]。本文使用復雜網(wǎng)絡社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法，對證候拆分后的證素復雜網(wǎng)絡進行社區(qū)劃分，從而更容易發(fā)現(xiàn)T2DM證候分布及組成的群聚規(guī)律。

（2）有向加權復雜網(wǎng)絡

復雜網(wǎng)絡分為無權網(wǎng)絡和有權網(wǎng)絡，有權網(wǎng)絡是從網(wǎng)絡結構和節(jié)點權重來綜合考慮網(wǎng)絡的動態(tài)演變情況[27]。另外，在現(xiàn)實網(wǎng)路中，除了要考慮節(jié)點或邊的權重以外，往往還需要考慮節(jié)點之間的方向性，因為很多時候，節(jié)點之間的聯(lián)系往往是有方向且不對等的，因此，有向加權復雜網(wǎng)絡是在復雜網(wǎng)絡的基礎上，針對不同需求，綜合考慮節(jié)點聯(lián)系的方向性和邊的權重值而產(chǎn)生[28-30]。考慮到實際臨床數(shù)據(jù)中證候的演變具有時序特征，因此本文利用有向加權復雜網(wǎng)絡來發(fā)現(xiàn)T2DM證候的短期演變規(guī)律。

（3）?；鶊D

又稱為熱平衡圖或能量流程圖[31]，它由邊、流量、節(jié)點組成。節(jié)點代表不同分類以劃分能量流動的不同階段或分區(qū)，邊連接不同階段或分區(qū)的節(jié)點，代表著流動的能量或數(shù)據(jù)，流量代表流動數(shù)據(jù)的具體數(shù)量，流量與邊的寬度成正比，邊越寬，數(shù)值越大，并且輸入節(jié)點的總寬度要與輸出節(jié)點的總寬度相等，即輸入和輸出的總量（總數(shù)）平衡[32-34]。本文利用桑基圖來展示T2DM 中醫(yī)證候長期演變特點，為豐富證候動態(tài)時序數(shù)據(jù)的可視化表達提供了一個新的思路。

2.4.2 數(shù)據(jù)分析過程

本文首先運用Gephi 0.9.2 建立T2DM 證候無向加權復雜網(wǎng)絡，其中節(jié)點表示病位和病性組成的證素，邊表示一個證素對同時出現(xiàn)在所有診次中的頻次。使用Gephi 0.9.2 內置的Fast Unfolding 算法進行證候社區(qū)劃分[35]，并總結各社區(qū)證候的主要特征。其次，將原始數(shù)據(jù)整理為療前和療后兩階段數(shù)據(jù)，利用Cytoscape 3.7.1軟件繪制證候演變有向網(wǎng)絡圖，節(jié)點代表T2DM 證候社區(qū)，邊代表療前向療后轉化的證候社區(qū)演變方向。最后，截取原始數(shù)據(jù)中所有患者前10個診次數(shù)據(jù)，運用Origin 9.1 繪制證候長期演變?；鶊D，其中以證候社區(qū)為節(jié)點，以診次數(shù)據(jù)為邊，邊的寬度表示證候變化的診次數(shù)據(jù)量。

3 結果

3.1 證候復雜網(wǎng)絡全局圖與社區(qū)劃分

本文共納入患者2826 名患者，共10247 個診次，病位、病性證素組合共計414種。在T2DM 證候全局網(wǎng)絡中，排名靠前的證候主要是痰、火（熱）、脾虛、胃火（熱）、氣虛、陰虛、血瘀等，且他們相互之間共同出現(xiàn)的頻次也較高（圖1a）。

圖1 T2DM證候復雜網(wǎng)絡與社區(qū)劃分

通過對T2DM 證候全局網(wǎng)絡進行社區(qū)劃分，得到最核心的7 個社區(qū)占原始網(wǎng)絡節(jié)點比例的90.67%（圖1b）。在社區(qū)A 中，以氣虛血瘀和陰陽兩虛為主，同時兼有氣滯、濕、熱等，該社區(qū)占全部節(jié)點的26.84%，為所有證候中最大的社區(qū)。社區(qū)B 占有所有節(jié)點16.38%，主要特點為脾虛胃熱，同時兼有肝火旺盛和肝氣瘀滯。在社區(qū)C中，以痰熱互結表現(xiàn)為主，占所有節(jié)點的16.1%。社區(qū)D 占所有節(jié)點的10.17%，表現(xiàn)主要為濕熱內蘊。在社區(qū)E中，以腎虛為主，其次表現(xiàn)為肝虛、經(jīng)絡閉阻，肝暑濕和胃暑濕象，占9.6%。社區(qū)F占6.78%，主要表現(xiàn)為肝腎陰虛，以及心陰虛、脾氣虛或腎氣虛。社區(qū)G占4.8%，主要表現(xiàn)為脾腎陽虛。

3.2 兩階段證候演變規(guī)律

在以證候社區(qū)表示的T2DM 兩階段證候演變的加權有向復雜網(wǎng)絡中，箭頭所指方向為證候變化方向，邊的上標數(shù)字為產(chǎn)生這種證候演變的診次數(shù)量（圖2）。以證候社區(qū)A 為例，標有7008的有向線條指向自己，表明有7008 次診次證候表現(xiàn)為A 的患者，經(jīng)過一輪治療之后，證候并未發(fā)生改變，因此箭頭指回向自己；而標有1187 的有向箭頭指向社區(qū)C，表明有1187診次證候表現(xiàn)為A 的患者經(jīng)過一輪治療以后，證候轉化為C。其他有向箭頭的具體含義同理。由此可見，盡管T2DM 的證候演變存在復雜的轉化關系，但多數(shù)證候趨向保持穩(wěn)定，即T2DM 證候在療前和療后兩個診次間趨向于不發(fā)生變化。

從證候社區(qū)的兩階段演變規(guī)律來看，51-67%的證候社區(qū)不發(fā)生變化，其中以氣虛血瘀并陰陽兩虛證（A 類）和脾腎陽虛并濁毒內蘊證（G 類）的穩(wěn)定性最高，分別為65.00%和66.64%不發(fā)生變化。在所有證候社區(qū)中“肝腎陰虛并心脾兩虛證（F 類）→氣虛血瘀并陰陽兩虛證（A 類）”和“陰虛火旺并痰熱互結證（C類）→氣虛血瘀并陰陽兩虛證（A類）”兩類證候轉化率超過20%。同時，在發(fā)生不同證候社區(qū)間轉化的情形下，有5 類證候社區(qū)都首先轉化為氣虛血瘀并陰陽兩虛證（A類）（表1）。

圖2 T2DM證候兩階段演變網(wǎng)絡圖

表1 T2DM療前療后二階段證候發(fā)生變化的診次數(shù)量

3.3 長期證候演變規(guī)律

提取所有患者的前10 個診次（6-10 個月）證候數(shù)據(jù)，以橫坐標代表診次，縱坐標代表證候社區(qū)，運用?；鶊D對證候社區(qū)長期動態(tài)演變規(guī)律分析。因并非所有患者都有10個以上診次數(shù)據(jù)，且隨著觀察時間的延長能夠觀察到的患者也越來越少，因此隨著時間的延長邊的流量會越來越小。但在可觀察的證候社區(qū)演變數(shù)據(jù)中，仍然可以發(fā)現(xiàn)所有證候社區(qū)均保持較高穩(wěn)定性即不發(fā)生轉化。而也有部分證候社區(qū)發(fā)生長期演變：脾虛胃熱并肝氣瘀滯證（B類）、陰虛火旺并痰熱互結證（C類）在長期趨勢中有相當?shù)谋壤龝莼癁闅馓撗霾㈥庩杻商撟C（A類）（圖3）。

圖3 T2DM證候演變長期規(guī)律

4 討論

上述結果表明，T2DM 在證候組成上以虛實結合為主；其證候有著復雜的時序演變過程，遵循由實到虛的演變過程，氣虛血瘀并陰陽兩虛類證為T2DM 證候演變中的關鍵證候。

從證候社區(qū)劃分來看，證候社區(qū)B（脾虛胃熱并肝氣瘀滯證類）、C（陰虛火旺并痰熱互結證類）、D（濕熱內蘊并脈絡阻滯證類）、E（腎虛絡阻并肝胃暑濕證類）以實證或虛實夾雜為主，證候社區(qū)A（氣虛血瘀并陰陽兩虛證類）、F（肝腎陰虛心并脾兩虛證類）、G（脾腎陽虛并濁毒內蘊證類）以虛證為主要，總體呈現(xiàn)虛實夾雜的證候特點。在證候演變過程中，盡管平均存在51-67%的證候社區(qū)不發(fā)生演變，但其余產(chǎn)生變化的證候均不同程度地向其他6 個證候社區(qū)演變，表明各證候社區(qū)之間錯綜復雜的演變關系。這是因為T2DM是一種多病因、長病程的慢性進展性疾病，病程可達數(shù)年甚至數(shù)十年之久[36]。因此，在其緩慢的疾病發(fā)展中，證候呈現(xiàn)出一個動態(tài)、復雜的演變過程。具體而言，T2DM 起病往往是從中焦實熱開始[37]，但之后的演變常常會受病人體質、治療等多種因素影響而產(chǎn)生不同方向的改變：如素體偏虛者，早期常表現(xiàn)為脾虛胃熱證等，隨著疾病演變表現(xiàn)為氣陰兩虛、陰陽兩虛等證；而體質偏陽者，前期實熱的表現(xiàn)較為明顯，并且內熱會從中焦脾胃波及到肝、肺、腸等多臟腑，可有濕熱、痰濕互結、肝胃郁熱、肺胃郁熱等多種不同表現(xiàn)，隨著熱邪傷陰耗氣而表現(xiàn)為陰虛火旺、氣陰兩虛證等。

但正如仝小林院士所說：“消渴早中期證候雖同屬中滿實熱病機，卻因側重臟腑病位不同，早中期發(fā)展走向有所區(qū)別，但至虛的階段后期，二者發(fā)展走向基本一致，殊途同歸?！盵38]也就是說，盡管T2DM 病機存在復雜、多樣的演化方向，但在向虛轉化的過程中很可能存在一個關鍵必經(jīng)證候或證候群。結合本文結果來看，每個證候社區(qū)均有著向社區(qū)A（氣虛血瘀并陰陽兩虛證類）轉化的趨勢。以實證為主要表現(xiàn)的證候社區(qū)B（脾虛胃熱并肝氣瘀滯證類）、C（陰虛火旺并痰熱互結證類）、D（濕熱內蘊并脈絡阻滯證類）在短期和長期證候演變中均有相當比例轉向以虛為主的社區(qū)A（氣虛血瘀并陰陽兩虛證類），由此可見，T2DM 證候演變大致遵循一個由實到虛的演變過程，并且，氣虛血瘀并陰陽兩虛類證應當為T2DM 證候演變中的關鍵證候群。這一結果是符合T2DM 疾病發(fā)展理論規(guī)律的，T2DM 早中期熱邪為主，傷陰耗氣，后期逐漸出現(xiàn)氣虛、陰虛表現(xiàn)，氣虛、陰虛日久，陰損及陽，最終導致陰陽兩虛。而虛證以及疾病過程中形成的痰濕、氣滯等病理因素均可導致血瘀的發(fā)生。研究表明，瘀貫穿T2DM 的全過程，在早期往往表現(xiàn)不明顯，但隨著疾病進展，到中晚期成為導致并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要因素[39]。本文過程中也發(fā)現(xiàn)存在相當比例證候經(jīng)過治療并不發(fā)生變化，思考原因可能是T2DM 病程普遍較長，而本文所選診次時間段最長為10個月，尚未能充分展示出全部證型的演變規(guī)律，因此，可能還需要更多長期治療的患者數(shù)據(jù)進行進一步研究與驗證。

5 結論與總結

綜上，本文創(chuàng)新性引入復雜網(wǎng)絡社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法、?；鶊D等數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)可視化方法，以圖文并茂的方式，展現(xiàn)了T2DM 短期和長期證候時序演變規(guī)律，并通過總結歸納出：T2DM 證候存在復雜的演變關系，整體呈現(xiàn)出由實到虛的演變規(guī)律，其中，氣虛血瘀并陰陽兩虛類證為T2DM 證候演變中的關鍵證候。這一研究結果對把握T2DM 疾病發(fā)展動向、及時調整診療措施、有針對性地施以方藥、從而提升T2DM 中醫(yī)辨治療效具有重要意義。并且，本文不僅豐富了中醫(yī)證候動態(tài)時序數(shù)據(jù)的研究方法，還提出一條新的證候演變可視化研究思路，以供其他研究者參考。