劉鑫 徐昌靜 鐘小燕 趙丹潔 余彬 黃毅嵐

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)JAK抑制劑Peficitinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的療效和安全性，以為臨床治療RA提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2019年9月，收集Peficitinib（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑 （對(duì)照組）治療RA的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Stata 16統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)療效[達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例（ACR20）、ACR50和ACR70，以紅細(xì)胞沉降率計(jì)算的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)<2.6的患者比例（DAS28-ESR<2.6），以C反應(yīng)蛋白計(jì)算的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)<2.6的患者比例（DAS28-CRP<2.6）等]和安全性（總不良反應(yīng)發(fā)生率）進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項(xiàng)RCT，合計(jì)1 773例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ACR20{總體[RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]、50 mg[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]、100 mg[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]、150 mg[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]}、ACR50{總體[RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]、100 mg[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]、150 mg[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]}、ACR70{總體[RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]、100 mg[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]、150 mg[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]}、DAS28-ESR<2.6{總體[RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]、100 mg[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]、150 mg[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]}、DAS28-CRP<2.6{總體[RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]、100 mg[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]、150 mg[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]}均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395]。結(jié)論：Peficitinib 100 mg或150 mg，每日1次用于治療RA，在改善ACR20、ACR50和ACR70、DAS28-ESR<2.6、DAS28-CRP<2.6方面優(yōu)于安慰劑，不良反應(yīng)輕微可耐受，可能會(huì)成為治療RA的新選擇。

關(guān)鍵詞 Peficitinib;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;JAK抑制劑;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of peficitinib for treating rheumatoid arthritis （RA）， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment of RA. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CJFD， VIP and Wanfang database during from their establishment to September 2019， randomized controlled trials （RCTs） about the efficacy and safety of Peficitinib （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of RA were collected. The risk of bias assessment tool provided in Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0 was used to evaluate the quality after data extracted from clinical studies which met the inclusion criteria. Meta-analysis of the efficacy [the proportion of patients who met the American College of Rheumatology 20% improvement criteria （ACR20）， ACR50， ACR70， the proportion of the patients with 28 joint disease activity index<2.6 calculated by erythrocyte sedimentation rate （DAS28-ESR<2.6）， the proportion of patients with 28 joint disease activity index<2.6 calculated by C-reactive protein （DAS28-CRP<2.6）， etc.] and safety （incidence of total ADR） was performed by using Stata 16 statistical software. RESULTS： Totally 5 RCTs were included， involving 1 773 patients. Meta-analysis results showed that ACR20 {total [RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]， 50 mg[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]， 100 mg[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]， 150 mg[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]}， ACR50{total [RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]， 100 mg[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]，150 mg[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]}， ACR70{total [RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]， 100 mg[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]， 150 mg[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]}， DAS28-ESR<2.6{total [RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]，100 mg[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]， 150 mg[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]} and DAS28-CRP<2.6{total [RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]， 100 mg[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]， 150 mg[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]} in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. In term of safety， there was no statistical significance in the incidence of total ADR [RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395] between 2 groups. CONCLUSIONS： For the treatment of RA， 100 mg or 150 mg peficitinib once per day is superior to placebo in terms of ACR20， ACR50 and ACR70， DAS28-ESR<2.6， DAS28-CRP<2.6;? the adverse events are mild and tolerable and it may be a new treatment option for RA.

KEYWORDS? ?Peficitinib; Rheumatoid arthritis; JAK inhibitor; Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以持續(xù)性滑膜炎、進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷、畸形甚至殘疾為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，可發(fā)生于任何年齡階段，影響著全世界大約1%的人口，在我國(guó)的發(fā)病率為0.42%，且女性發(fā)病率顯著高于男性[1-3]。臨床上對(duì)于RA的治療，均明確推薦首選傳統(tǒng)類改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）甲氨蝶呤;對(duì)于單藥治療后仍然是中/高疾病活動(dòng)度的患者，推薦給予DMARDs或生物類DMARDs聯(lián)合使用[4-5]。但由于甲氨蝶呤、生物制劑等不能對(duì)所有患者產(chǎn)生廣泛且持久的療效，因此臨床上迫切需要尋找新的RA治療方案。近年來(lái)，JAK家族的非受體蛋白酪氨酸激酶被認(rèn)為是RA治療的新靶點(diǎn)，JAK抑制劑口服小分子靶向藥物成為了治療RA的新選擇，截至2019年8月，Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于RA的治療，Peficitinib（研究代碼：ASP015K、JNJ-54781532）被日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)在日本上市[6]。目前Peficitinib正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但筆者尚未見(jiàn)較全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)Peficitinib治療RA的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為其在國(guó)內(nèi)上市及臨床治療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 Peficitinib治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 根據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂標(biāo)準(zhǔn)或者2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA的患者，年齡≥18歲，種族不限，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：Peficitinib（不限劑量）;對(duì)照組：安慰劑或陽(yáng)性藥物。兩組患者均可給予其他干預(yù)措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①第12周達(dá)到ACR 20%緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例（ACR20）;②第12周達(dá)到ACR 50%緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例（ACR50）;③第12周達(dá)到ACR 70%緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例（ACR70）;④以紅細(xì)胞沉降率計(jì)算的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)<2.6的患者比例（DAS28-ESR<2.6）;⑤以C反應(yīng)蛋白計(jì)算的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)<2.6的患者比例（DAS28-CRP<2.6）;⑥總不良反應(yīng)發(fā)生率;⑦嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，①為主要結(jié)局指標(biāo)，②～⑦為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他炎性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病;有結(jié)核感染病史（活動(dòng)性或潛伏性）;最近接受過(guò)活疫苗或減毒疫苗治療;需要抗菌治療的活動(dòng)性感染或由于免疫系統(tǒng)受損而發(fā)展為感染的高風(fēng)險(xiǎn)患者;乙肝、丙肝或人類免疫缺陷病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性者;惡性腫瘤患者;僅進(jìn)行安全性研究的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為自建庫(kù)起至2019年9月，中英文檢索詞包括“Peficitinib”“ASP015K”“JNJ-54781532”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“Rheumatoid arthritis”。中文檢索式為（Peficitinib OR ASP015K OR JNJ-54781532）AND（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎），英文檢索式為（Peficitinib OR ASP015K OR JNJ-54781532）AND（Rheumatoid arthritis）。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文確定是否納入，如遇分歧則通過(guò)討論或由第3名研究者裁決。提取數(shù)據(jù)包括：研究的基本特征、患者的基線情況、干預(yù)措施、背景治療、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入的文獻(xiàn)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚來(lái)源。采用修改后的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，其中隨機(jī)序列生成、分配隱藏和雙盲分別占2分，退出/失訪占1分，總分為1～7分，低于4分提示文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%置信區(qū)間（95%CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，并結(jié)合I 2進(jìn)行判斷：若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型;反之，則認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過(guò)亞組分析及敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源，若仍無(wú)法確定異質(zhì)性來(lái)源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

檢索初得文獻(xiàn)98篇，首先用EndNote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)，然后進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)5篇[7-11]，共計(jì)1 773例患者，發(fā)表語(yǔ)種均是英文。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的5項(xiàng)RCT均為隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)，2項(xiàng)研究[10-11]描述了隨機(jī)序列生成的具體方案，1項(xiàng)研究[10]描述了分配隱藏的具體方案，5項(xiàng)研究[7-11]均報(bào)道了退出或失訪，Jadad評(píng)分均在5分以上，總體研究質(zhì)量較高。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ACR20 5項(xiàng)研究[7-11]（1 773例患者）均報(bào)道了ACR20。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=80.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ACR20顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]。按照試驗(yàn)組給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，25 mg劑量組[RR=1.07，95%CI（0.66，1.73），P=0.786]的ACR20高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;50 mg劑量組[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]、100 mg劑量組[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]、150 mg劑量組[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]的ACR20均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACR20的Meta分析森林圖詳見(jiàn)圖2。

2.3.2 ACR50 5項(xiàng)研究[7-11]（1 773例患者）均報(bào)道了

ACR50。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=74.2%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ACR50顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]。按照試驗(yàn)組給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，25 mg劑量組[RR=0.92，95%CI（0.55，1.56），P=0.769]的ACR50低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;50 mg劑量組[RR=1.48，95%CI（0.97，2.25），P=0.067]的ACR50高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;100 mg劑量組[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]、150 mg劑量組[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]的ACR50均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACR50的Meta分析森林圖詳見(jiàn)圖3。

2.3.3 ACR70 5項(xiàng)研究[7-11]（1 773例患者）均報(bào)道了ACR70。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.001，I 2=60.1%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ACR70顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]。按照試驗(yàn)組給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，25 mg劑量組[RR=0.79，95%CI（0.36，1.71），P=0.547]的ACR70低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;50 mg劑量組[RR=1.54，95%CI（0.80，2.94），P=0.196]的ACR70高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;100 mg劑量組[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]、150 mg劑量組[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]的ACR70均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACR70的Meta分析森林圖詳見(jiàn)圖4。

2.3.4 DAS28-ESR<2.6 4項(xiàng)研究[7，9-11]（1 395例患者）均報(bào)道了DAS28-ESR<2.6。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.312，I 2=13.5%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量

進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的DAS28-ESR<2.6顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]。按照試驗(yàn)組給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，25 mg劑量組[RR=1.16，95%CI（0.31，4.25），P=0.827]、50 mg劑量組[RR=1.41，95%CI（0.41，4.87），P=0.588]的DAS28-ESR<2.6均高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;100 mg劑量組[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]、150 mg劑量組[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]的DAS28-ESR<2.6均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DAS28- ESR<2.6的Meta分析森林圖詳見(jiàn)圖5。

2.3.5 DAS28-CRP<2.6 4項(xiàng)研究[7，9-11]（1 395例患者）均報(bào)道了DAS28-CRP<2.6。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性

（P=0.028，I 2=49.1%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的DAS28-CRP<2.6顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]。按照試驗(yàn)組給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，25 mg劑量組[RR=0.48，95%CI（0.16，1.48），P=0.203] 的DAS28-CRP<2.6低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;50 mg劑量組[RR=1.29，95%CI（0.54，3.07），P=0.568]的DAS28-CRP<2.6高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;100 mg劑量組[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]、150 mg劑量組[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]的DAS28-CRP<2.6均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DAS28- CRP<2.6的Meta分析森林圖詳見(jiàn)圖6。

2.3.6 安全性指標(biāo) 5個(gè)研究[7-11]（1 773例患者）均報(bào)道了總不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.898，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395]。試驗(yàn)組其他安全性指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），Meta分析結(jié)果詳見(jiàn)表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

對(duì)Peficitinib與安慰劑總不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)比較的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示，納入的研究間不存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)（P=0.109）。

3 討論

JAK是一種非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）等4個(gè)成員，與信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）形成重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路[12]。該通路是一條與炎癥、腫瘤相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，廣泛參與體內(nèi)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等重要過(guò)程[13]。RA患者免疫紊亂與腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等細(xì)胞因子激活該通路有關(guān)[13]。Peficitinib是JAK1/2/3及TYK2的抑制劑，尤其對(duì)JAK3有很強(qiáng)的抑制作用，可通過(guò)阻斷JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫反應(yīng)，改善RA患者關(guān)節(jié)受損狀況[13]。

本研究對(duì)Peficitinib的療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，在ACR20方面，25 mg劑量組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），50 mg、100 mg和150 mg劑量組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在ACR50、ACR70、DAS28-ESR<2.6和DAS28- CRP<2.6等療效指標(biāo)方面，25、50 mg劑量組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），100、150 mg劑量組均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），表明該劑量對(duì)RA患者有效，因此推薦臨床使用100 mg或150 mg劑量。除此之外，在預(yù)防關(guān)節(jié)破壞方面，Takeuchi T等[10]的研究表明，與安慰劑相比，Peficitinib組患者關(guān)節(jié)間隙狹窄（JSN）和糜爛評(píng)分較基線顯著降低，該藥還具有預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的價(jià)值。

安全性方面，本研究表明Peficitinib不良反應(yīng)輕微，總不良反應(yīng)發(fā)生率及其他安全性指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。持續(xù)時(shí)間達(dá)52周的Takeuchi T等[10]和Tanaka Y等[11]的研究表明，100 mg和150 mg劑量的Peficitinib耐受性良好，從安全角度看沒(méi)有明顯的劑量依賴性，并且與其他JAK抑制劑相比，在嚴(yán)重感染、帶狀皰疹相關(guān)疾?。òㄋ唬┖蛺盒阅[瘤發(fā)病率方面沒(méi)有顯著差異。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、非比較性、長(zhǎng)達(dá)2年的安全性研究[14]也表明，Peficitinib 100 mg，每日1次，能夠?qū)χ小⒅囟萊A患者表現(xiàn)出穩(wěn)定的安全性和持續(xù)的有效性。

患者依從性方面，Tofacitinib、Baricitinib、Upadacitinib、Peficitinib等具有新型作用機(jī)制的JAK抑制劑小分子靶向藥物比生物制劑的價(jià)格相對(duì)較低，且只需口服，可顯著提高患者的依從性。

本研究共納入5項(xiàng)RCT，均為隨機(jī)、雙盲的高質(zhì)量研究，Jadad評(píng)分均不低于5分，總體研究質(zhì)量較高。與之前的Meta分析[15]（包括本文納入的3篇早期Ⅱ期研究[7-9]，948例患者）相比，本研究更新納入多篇高質(zhì)量Ⅲ期研究，新增DAS28-ESR<2.6及DAS28-CRP<2.6等療效指標(biāo)，同時(shí)對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)均進(jìn)行了安全性分析。本研究也存在一定的局限性：（1）納入的研究數(shù)量較少，樣本量較小，隨訪持續(xù)時(shí)間較短，且Peficitinib與陽(yáng)性藥物頭對(duì)頭比較的臨床試驗(yàn)少，而僅納入安慰劑比較的RCT，尚需設(shè)計(jì)更多的RCT及陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)以全面評(píng)估其療效和安全性。（2）本研究采用傳統(tǒng)Meta分析方法，未對(duì)25、50、100、150 mg劑量的Peficitinib的相對(duì)療效和安全性進(jìn)行比較。（3）由于客觀條件的限制，本研究未對(duì)日語(yǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，語(yǔ)種僅限中文和英文。（4）部分指標(biāo)異質(zhì)性較大，可能與不同研究納入人群的差異有關(guān)，排除Kivitz AJ等[8]的研究后可一定程度降低異質(zhì)性。

綜上所述，每日口服Peficitinib 100 mg或150 mg在治療RA方面優(yōu)于安慰劑，且不良反應(yīng)輕微、可耐受，對(duì)于以前使用其他DMARDs治療無(wú)效的患者來(lái)說(shuō)，Peficitinib可能會(huì)成為治療RA的新選擇。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] MCINNES IB，SCHETT G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Lancet，2017，389（10086）：2328-2337.

[ 2 ] SMOLEN JS，ALETAHA D，MCINNES IB. Rheumatoid arthritis[J]. Lancet，2016，388（10055）：2023-2038.

[ 3 ] 曾小峰，朱松林，譚愛(ài)春，等.我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)和生存質(zhì)量研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（3）：300-307.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[ 5 ] 李世琴，李亞玲，黃毅嵐，等.選擇性Janus激酶1抑制藥Upadacitinib和Filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2019，30（15）：2130- 2135.

[ 6 ] TANAKA Y. Recent progress and perspective in JAK inhibitors for rheumatoid arthritis：from bench to bedside[J]. J Biochem，2015，158（3）：173-179.

[ 7 ] GENOVESE MC，GREENWALD M，CODDING C，et al. Peficitinib，a JAK inhibitor，in combination with limited conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in the treatment of moderate-to-severe rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheumatol，2017，69（5）：932-942.

[ 8 ] KIVITZ AJ，GUTIERREZ-URENA SR，POILEY J，et al. Peficitinib，a JAK inhibitor，in the treatment of moderate-to-severe rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to methotrexate[J]. Arthritis Rheumatol，2017，69（4）：709-719.

[ 9 ] TAKEUCHI T，TANAKA Y，IWASAKI M，et al. Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor peficitinib （ASP015K） monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Japan：a 12-week，randomised，double-blind，placebo-controlled phase Ⅱb study[J]. Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1057-1064.

[10] TAKEUCHI T，TANAKA Y，TANAKA S，et al. Efficacy and safety of peficitinib （ASP015K） in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate：results of a phase Ⅲ randomised，double-blind，placebo-controlled trial （RAJ4） in Japan[J]. Ann Rheum Dis，2019，78（10）：1305-1319.

[11] TANAKA Y，TAKEUCHI T，TANAKA S，et al. Efficacy and safety of peficitinib （ASP015K） in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to conventional DMARDs：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial （RAJ3）[J]. Ann Rheum Dis，2019，78（10）：1320-1332.

[12] 張蓓蓓，蔡輝. Janus激酶抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2017，21（6）：421-424.

[13] 紀(jì)前前，郭偉偉，張倩倩，等. JAK抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2016，27（5）：711-713.

[14] GENOVESE MC，GREENWALD MW，GUTIERREZ- URENA SR，et al. Two-year safety and effectiveness of peficitinib in moderate-to-severe rheumatoid arthritis：a phase Ⅱb，open-label extension study[J]. Rheumatol Ther，2019，6（4）：503-520.

[15] LEE YH，SONG GG. Comparative efficacy and safety of peficitinib 25，50，100，and 150 mg in patients with active rheumatoid arthritis：a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Drug Investig，2020，40（1）：65-72.

（收稿日期：2020-01-07 修回日期：2020-02-22）

（編輯：劉明偉）